内皮素-1受体阻断剂降低慢性间歇性低氧诱发的大鼠高血压的神经机制研究

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrom, OSAS) 是睡眠呼吸疾病中最为常见的一种, OSAS可造成周期性间歇性低氧（cyclic intermittent hypoxia, CIH）。研究发现, OSAS 是高血压的独立危险因素, 与高血压密切相关。高血压的发病机制研究、防治策略一直是基础和临床医学所关注的热点。根据我们的研究,CIH可增加化学感受器的敏感性，引起交感神经过度兴奋，引起大鼠高血压；CIH也可使血液NO含量下降，而内皮素（endothelin-1，ET-1）水平增高。然而，化学感受器敏感性增高以及压力感受器敏感性在CIH所致大鼠高血压中的作用机制仍然不明。本研究拟利用CIH高血压大鼠模型，从化学感受及压力感受反射传入、中枢与传出不同水平研究CIH所致大鼠高血压的机制研究结果将为OSAS所致高血压的防治提供重要的理论基础。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）是睡眠呼吸疾病中最为常见的一种，其人群发病率为2% - 4%，为临床常见疾病。众多研究认为OSAS患者血压增高与ET-1水平升高相关。有研究指出，每天将大鼠置于间歇性低氧环境中数小时，数周后可引起持续性高血压以及血管重塑。大量研究数据表明OSAS是高血压病独立危险因素，但其导致高血压的确切发生、发展机制尚未阐明。本课题研究探讨了（1）同浓度ET-1对去压力反射常氧对照大鼠RSNA的影响；（2） ET-1对去压力和化学反射常氧对照大鼠RSNA的影响；(3) ET-1受体拮抗剂对去压力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影响；（4）ET-1受体拮抗剂对去压力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影响；（5）P38MAPK和PKC信号通路拮抗剂对去压力反射CIH大鼠MAP和RSNA的影响；（6）中枢孤束核（NTS）微量注射ET-1及其受体阻断剂对肾交感神经活动的影响研究；（7）CIH对大鼠颈动脉体低氧化学敏感性反应的影响；（8）nNOS抑制剂L-NNA对大鼠颈动脉体低氧化学敏感性反应的影响；（9）NO供体SNAP和NO前体L-arginine对大鼠颈动脉体低氧化学敏感性反应的影响；（10）CIH对颈动脉体nNOS蛋白及其mRNA表达的影响；（11）CIH对颈动脉体球细胞nNOS蛋白表达的影响；（12）TanIIA对ET-1引起的血管张力的影响；（13）NOS抑制剂L-NAME对ET-1引起的血管张力的影响；（14）TanIIA对CIH大鼠血管组织形态的影响；（15）TanIIA对CIH大鼠血管ET-1，ETA，ETB，eNOS表达和NO含量的影响。其结论如下：（1）CIH显著诱发MAP和RSNA升高；ET-1可使去压力反射神经大鼠MAP和RSNA升高，与常氧对照大鼠比较，CIH大鼠升高更为显著；ER受体拮抗剂BQl23、P38MAPK信号通路拮抗剂SB20358和PKC信号通路拮抗剂Chelerythine可显著抑制ET-1诱导的MAP和RSNA升高，ETB受体拮抗剂BQ788可增强ET-1诱导的MAP和RSNA升高；（2）CIH降低大鼠颈动脉体NO的抑制作用，并且降低颈动脉体和球细胞nNOS蛋白及nNOSmRNA的表达。CIH可能是通过抑制nNOS蛋白及nNOSmRNA的表达来