SOD模拟物的神经抗氧化作用及其机制研究

超氧化物歧化酶SOD在维持脑神经系统功能中发挥重要作用，其功能变化与多种神经系统疾病如肌萎性侧索硬化症（ALS）和阿尔茨海默氏病（AD）有关。SOD全酶制剂已经开始用于ALS的临床治疗。SOD模型物具有清除自由基的作用，一些锰卟啉配合物活性接近天然酶。由于小分子SOD模型物具有比全酶制剂更好的生物化学稳定性和类药性质，从理论上小分子SOD模型物有可能替代天然SOD制剂成为新的神经药物。本课题计划选取一系列含有胍基的金属卟啉SOD模型以及锰大环多胺与血红素的耦合体系，研究这些模型化合物的抗氧化神经保护作用，进而在脑线粒体能量代谢和神经细胞凋亡信号调节水平上、深入探讨其保护作用的分子机制，发现总结SOD模拟物的化学结构与神经抗氧化作用的构效关系；同时筛选出具有神经保护作用的SOD模型物分子，为开发金属配合物神经保护药物奠定基础。

本项目的进展及完成情况比较顺利，主要是研究了锰卟啉超氧化物歧化酶模拟物的神经抗氧化作用,从神经-血管单元、脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞和神经元四种细胞以及缺血性脑梗死动物模型层次上分别探讨了MnSOD模拟物的神经保护作用。.结论如下：1.锰卟啉超氧化物歧化酶模拟物具有显著的神经抗氧化保护效应。预防性给予MnTm4PyP可提高神经元受到继发氧化损伤的存活率，主要通过下调细胞内氧化应激水平并激活内质网应激起到保护作用。在动物水平上，MnTm4PyP能够显著改善动物神经行为学评分、降低小鼠脑梗死体积，在组织病理学和TUNEL实验中也观察到了MnTm4PyP能够显著减少细胞凋亡，氧化应激通路信号分子Cyt c的释放和caspase-3的活化、凋亡调节核转录因子CHOP的水平得到显著下调。2.锰卟啉超氧化物歧化酶模拟物对神经-血管单元中不同细胞的效应不同。锰卟啉超氧化物歧化酶模拟物能够引起脑毛细血管内皮细胞保护性内质网应激信号通路激活，但不能激活星形胶质细胞的内质网应激信号；对星形胶质细胞氧化损伤具有显著的治疗作用，但对神经元则需预防性给予才能发挥其保护效应。因此，锰卟啉超氧化物歧化酶模拟物的神经元保护作用，不仅是直接作用，而且通过对脑毛细血管内皮细胞和星形胶质细胞的保护性信号转导通路激活间接发挥作用。. 本项基金是本人获得的第一项国家自然资助项目，自2009年获得此项资助后，课题得以全面且较快发展。近三年来，以通讯作者（包括共同通讯）在CNS Neurosci Ther、 J Neurochem、Neurotoxicology、Cell Biol Toxicol、Biomaterials、Chem Eur J、J Mater Chem等本学科权威期刊上发表论文9篇，累计影响因子超过35。研究成果受世界稀土大会邀请分会报告一次，被Chem Eur J杂志作为封面论文，J Mater Chem论文被该期杂志评为“热点论文”。2010、2011连续两年获得北京大学优秀人才青年学者奖，2011年获北京市“科技新星”资助。此项基金的资助对本人在交叉学科方面的研究起了重大的促进作用。