PLK1在食管癌细胞凋亡调控中的分子机制研究

我们前期研究发现PLK1的表达上调与食管癌的不良预后相关，并初步证实降低PLK1表达能够显著诱导食管癌细胞发生凋亡。大样本食管癌组织蛋白质组学分析和PLK1相互作用蛋白质谱分析的综合结果表明，另一食管癌表达上调蛋白M2-PK的核转位受PLK1调节，二者协同影响食管癌细胞的抗凋亡行为。本项目拟在我们前期重要发现的基础上，深入研究PLK1在食管癌发生发展、特别是在肿瘤细胞抗凋亡方面所涉及的信号通路及相互作用分子，着重探讨PLK1与M2-PK蛋白相互作用的分子机制，阐明PLK1如何调节M2-PK入核及其与细胞凋亡的关系。本项目不仅有助于阐明食管癌发生发展的分子基础，而且可能为食管癌的临床诊断和预后判断提供分子标志物，同时可能为食管癌的基因治疗提供重要的分子靶点。

我们前期研究发现PLK1表达上调与食管癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者的不良预后相关，并初步证实抑制PLK1表达可以诱导ESCC细胞发生凋亡。在此基础上，本项目研究发现PLK1可以通过调控癌基因Stat3和-catenin的表达，增强ESCC细胞的凋亡及失巢凋亡抗性，具体研究结果如下：1）将贴壁培养的食管癌细胞诱导悬浮可使PLK1表达上调。PLK1表达水平升高可以通过调控-catenin的表达从而增强ESCC细胞的失巢凋亡抗性。分子机制的研究结果表明，细胞在悬浮状态下NF-kB 的亚基RelA 可通过直接与PLK1的启动子区结合并激活其转录，提示细胞脱离基质触发的PLK1表达上调是受Rel A在转录水平调节的，并由此抑制-catenin的泛素化及其通过泛素-蛋白酶体途径的降解。这些研究结果揭示了RelA/PLK1/-catenin信号通路在ESCC细胞失巢凋亡抗性中发挥重要作用（Clin Cancer Res. 2011; 17: 4285-950）。2）Stat3在ESCC细胞及NIH3T3细胞中可直接激活PLK1的转录。PLK1也可增强Stat3的表达，并且发现b-catenin参与了PLK1介导的Stat3转录激活。Stat3和PLK1之间的交互激活可增强ESCC细胞在体内外的增殖能力及凋亡抗性。而且，p-Stat3（Tyr705）和PLK1过表达在部分食管癌组织中存在正相关。这些研究结果表明，Stat3和PLK1可以交互激活彼此的转录，并可通过促进细胞增殖并增强细胞的存活能力参与ESCC的发生发展。同时，本研究结果提示，PLK1和Stat3可作为食管癌靶向治疗的候选分子靶点（Gastroenterology. 2012;142(3):521-30）。