端粒盖帽蛋白TRF2等在肿瘤发生和肿瘤靶向性治疗中作用的研究

TRF2是端粒盖帽保护蛋白，它有原癌基因和促肿瘤生长双重作用。我们前期研究证明TRF2 调控Apollo，协助拓扑异构酶IIα完成端粒复制，确保复制中端粒功能完整。本项目拟进一步证明TRF2、Apollo和拓扑异构酶IIα在端粒DNA的动态表达与临床肿瘤分期相关；并设计调控表达TRF2、DN-TRF2等载体的异种移植人胃癌裸鼠模型，回避TRF2基因突变小鼠模型这一研究瓶颈，探索TRF2等动态表达对肿瘤发生及对拓扑异构酶II抑制剂抗肿瘤敏感性的影响。我们还将根据前期RNA干扰- - 高通量基因扫描的结果，研究SLX4等DNA转化酶在以TRF2 为中心的调控肿瘤发生传导通路中的作用，探讨TRF2调控多酶动态表达在端粒保护和肿瘤生成发展中的作用，明确以TRF2为基础的选择性结合多种转化酶介导的信号途径为靶点的肿瘤早期诊断和个体化抗肿瘤、多途径协同治疗的应用前景。

TRF2是端粒盖帽保护蛋白，它有原癌基因和促肿瘤生长双重作用。我们前期研究证明TRF2 调控Apollo，协助拓扑异构酶IIα完成端粒复制，确保复制中端粒功能完整。本项目根据我们的Chip结合高通量基因测序和RNA干扰技术结合高通量基因扫描的结果，进一步探索研究拓扑异构酶 IIa、PPP2R2C、SLX4等磷酸酶和DNA转化酶在以TRF2 为中心的调控肿瘤发生传导通路中的作用，探讨TRF2调控多酶动态表达在端粒保护、DNA损伤和肿瘤生成发展中的作用。我们建立了可调控的过表达TRF2的肿瘤细胞模型，证明了TRF2调控以其为核心的多酶复合体系中相应蛋白SLX4、PPP2R2C的表达。TRF2 调控PPP2R2C表达的机制是结合至PPP2R2C启动子区的ITS，转录调控基因表达。我们运用了体内外模型，证明了一系列结果：TRF2为中心的多酶复合体通过抑制DNA损伤体系中的重要蛋白H2AX的磷酸化，促进DNA损伤的修复，抑制抗肿瘤药物介导的细胞衰老。由于我们的研究证明了TRF2为中心的多酶复合体能在翻译水平上对DNA损伤体系的重要源头因子yH2AX去磷酸化修饰，提示TRF2可能是DNA损伤体系活化和细胞周期稽查点调控的重要操纵子，该结果有可能从基因组损伤角度揭示过表达TRF2 致细胞恶性转化的另一潜在机制，即以TRF2为基础的选择性结合多种转化酶介导的信号途径可以抑制DNA损伤，影响抗肿瘤药物的效果。该研究还提示以TRF2及其多酶复合体为靶点的个体化抗肿瘤、多途径协同治疗将有助于增强抗肿瘤药物的效果。