Exendin-4调动内源性EPCs治疗衰老相关缺血性血管疾病的分子机制研究

Therapeutic angiogenesis plays a key role in the treatment of ischemic vascular diseases caused by aging. Endothelial progenitor cells (EPCs) represents one of the most promising cell-based strategies for the neovascularization. Unluckily，the functions of EPCs were significantly reduced in the elderly. Therefore, to find the molecular mechanism of injured EPCs and evaluate the effect of neovascularization repair of aging EPCs is so far an unsolved scientific problem.Our recnt study found that Exendin-4 has a positive role in promoting aging EPCs-mediated neovascularization, but its molecular mechanism remains to be further studied. Our present study will illustrate the molecular mechanism of Exendin-4 to improve the neovascularization of EPCs in elderly persons and investigate the role of Src-Akt/eNOS signaling pathway in the regulation of EPCs angiogenesis from three aspects: in vitro cell model, in vivo lower limb ischemic animal model and clinical trial. The present study will offer new scientific evidences for the clinical translational research of Exendin-4 about the prevention and treatment of ischemic vascular diseases.

缺血性血管疾病是最常见的衰老相关性疾病之一，治疗性血管新生为解决这一难题带来新曙光。以内皮祖细胞（EPCs）为基础的干细胞疗法是治疗性血管新生的重要手段。研究发现老年人EPCs功能活性明显降低，因此深入探讨衰老EPCs功能降低的机制、寻求改善其功能的治疗手段，是亟待解决的临床关键科学问题。我们新近研究发现：Exendin-4具有促进衰老EPCs介导的血管形成作用，但其作用的分子机制仍有待进一步研究。本课题拟从体外细胞模型、下肢缺血动物模型和临床研究三个方面，探讨Exendin-4促血管形成的作用，研究Src-Akt/eNOS信号通路调控衰老EPCs血管形成的分子机制。本课题揭示了Exendin-4改善衰老EPCs介导血管形成新的分子机制，有望为临床应用Exendin-4治疗衰老相关缺血性血管疾病提供实验依据和应用基础。

治疗性血管新生在缺血性血管疾病中发挥关键作用。内皮祖细胞（EPCs）是治疗性血管新生的重要策略。然而，在缺血性血管疾病中EPCs的功能显著降低。因此，积极寻求EPCs损伤的分子机制和改善其功能的手段是亟需解决的科学问题。.胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠内分泌细胞（L细胞）衍生的肠促胰岛素激素，其通过与胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）结合调节葡萄糖代谢。GLP-1R激活后不仅参与胰岛素的合成和释放，而且在预防糖尿病并发症中发挥重要作用。GLP-1R激动剂Exendin-4可与GLP-1R直接结合并产生类似的生物学效应。在本课题中，我们主要评估了Exendin-4的作用以及GLP-1R和SIRT1在高糖刺激下调节EPCs功能方面的关系。研究证实：高糖刺激导致GLP-1R和SIRT1表达下调。无论是在正常条件或是高糖刺激下，GLP-1R或SIRT1沉默均可导致Ac-p53表达升高，诱导EPCs凋亡，削弱EPCs的迁移、黏附和血管生成能力。SIRT1沉默后，Exendin-4或GLP-1R过表达对高糖刺激EPCs功能障碍的改善作用在一定程度上削弱，这表明Exendin-4激活GLP-1R后进一步通过调节SIRT1/P53信号通路影响EPCs的功能。此外，研究发现Exendin-4还可通过AKT/eNOS信号通路调控EPCs的功能。.总之，本研究表明Exendin-4可通过调控SIRT1/P53和AKT/eNOS信号通路增强EPCs的体外血管生成能力。这些结果将为Exendin-4在缺血性血管疾病防治方面提供新的科学依据。