过氧化物酶体增殖物激活受体在抑郁症中的关键作用

The pathogenesis of depression is closely bound up with metabolic syndrome, so depression is also called "metabolic syndrome type II". Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) not only play crucial roles in metabolic syndrome, but also play neuroprotective actions against neural injury. Our previous studies showed that PPAR agonists could play anti-depressive effects, indicating that PPARs might play important roles in depression. Therefore, the present project is to investigate the impacts of three subtypes of PPARs, including PPARα, PPARβ/δ(mostly expressed in brain) and PPARγ, in depression; to delineate how one subtype of PPARs interacts with other receptors and determine the functional significance of these interactions. Moreover, this project is to determine the functional roles of PPARs in astrocytes and hippocampal neurogenesis, and to disclose the involved molecular mechanisms in these functions. Our expected results would reveal the new pharmacological actions of anti-depression mediated by PPARs, and provide new targets for developing "non monoamine" anti-depressive drugs, and provide experimental evidences for exploring new pathological mechanisms of depression.

抑郁症与代谢综合征密切相关，因此被称为"II型代谢综合征"。过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferation-activated receptors， PPARs)不仅在代谢综合征中发挥关键作用，而且具有神经保护作用。申请者的前期研究发现，PPARs激动药具有抗抑郁效应，提示PPARs在抑郁症病理过程中扮演着重要的角色。因此，本申请项目拟在前期研究的基础上，应用系统生物学研究方法从在体和离体水平、研究PPARs三种受体亚型（尤其是高表达于脑内的PPARβ/δ受体亚型）在抑郁症中的作用和机制，以及PPARs三种受体亚型抗抑郁作用的相互调控模式；研究PPARs对抑郁症中星形胶质细胞功能和神经再生障碍的调节作用及机制。预期研究结果将揭示PPARs抗抑郁的新的药理作用，为抑郁症病理机制的研究和基于PPARs的"非单胺类"抗抑郁新药的研发提供新靶标和实验依据。

抑郁症与代谢综合征密切相关，因此被称为“II 型代谢综合征”。过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferation-activated receptors， PPARs)不仅在代谢综合征中发挥关键作用，而且具有神经保护作用。申请者的前期研究发现，PPARs 激动药具有抗抑郁效应，提示PPARs在抑郁症病理过程中扮演着重要的角色。因此，本项目在前期研究的基础上，进一步从在体和离体水平研究了PPARs在抑郁症中的作用和机制。本项目的主要研究发现包括：（1）PPARγ受体激动剂罗格列酮能够改善CMS所致小鼠的抑郁行为，对前额叶皮层中的神经元和星形胶质细胞起到保护作用。进一步研究表明，激活PPARγ受体通过激活LKB1/AMPK通路促进神经元自噬、激活Akt/CREB通路抑制星形胶质细胞凋亡，从而产生神经保护的作用机制；同时，罗格列酮能激活星形胶质细胞Akt/CREB通路，对抗星形胶质细胞凋亡、改善星形胶质细胞功能；（2）PPARβ/δ是原代星形胶质细胞内表达量最高的PPARs受体亚型，激活PPARβ/δ可以抑制皮质酮引起的内质网应激和星形胶质细胞的凋亡。进一步研究表明，PPARβ/δ受体的激活可以通过抑制miR-181a1沉默相关的CpG启动子区的甲基化、增加miR-181a表达，从而下调星形胶质细胞内质网应激相关蛋白Grp78，发挥抗内质网应激作用；（3）小胶质细胞作为中枢神经系统中的先天性免疫细胞，在免疫监视和宿主防御的过程中扮演着关键的作用。激活M1型小胶质细胞促进炎细胞因子的释放、加重神经元的损伤；激活M2型小胶质细胞则具有神经保护作用，并促进损伤的修复。本项目探讨了拮抗PPARγ对小胶质极化的影响及其相关机制的研究。研究结果表明，拮抗PPARγ通过激活LKB1-AMPK信号通路、促进自噬，从而调节小胶质细胞由M1型向M2型极化。.本项目的研究结果表明，神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞上PPAR受体在抑郁症的病理机制中具有重要的作用；不同亚型的PPAR受体对神经细胞具有不同的调节作用。本项目研究结果揭示了PPARs在抑郁症中的关键作用，为靶向PPARs、研发“非单胺类”抗抑郁药提供了新靶点。