近红外二区荧光染料的创制及其在生物影像中的应用研究

Fluorescent imaging of the biological system in the second near-infrared window (NIR-II) has attracted increasing attention with the advantages of higher signal-to-noise ratio (SNR) and deeper tissue penetration. However, up to now, the maximum absorption wavelengths of most reported NIR dyes in the literature located within 650-800 nm. Organic small molecule fluorescent dyes with good biocompatibility which absorbing and emitting beyond 1000 nm are still limited. Meanwhile, the process of clinical translation of these existing inorganic materials such as single-walled carbon nanotubes and rare-earth ions used in the NIR-II field has been limited due to the potential long-term toxicity..Here we designed a series of new small NIR-II fluorescent dyes which absorbing and emitting are expected to exceed 1000 nm. With their rigid structure, low molecular weight, less aromatization, steric hindrance, these fluorophores are supposed to have good optical properties and good stability. Furthermore, the core structures will be functionally modified to meet the need of applications. At the same time, the purpose of deep tissue imaging, detection, diagnosis and treatment in the NIR-II field will be realized by introducing a switching mechanism to the conjugated structures or FRET.

生物近红外二区荧光成像凭借其较深的组织成像深度与较高的信噪比得到了越来越多的关注。然而到目前为止，文献中近红外染料的最大吸收波长大部分都集中在波长较短的650-800 nm范围内，尚缺少最大吸收发射均超过1000 nm、且有较好生物兼容性的近红外有机小分子荧光染料供生物医学研究使用。而现有应用于近红外二区的单壁碳纳米管、稀土离子等无机材料由于潜在的长期毒性其临床转化应用受到了限制。.通过理性合理的分析，本项目设计了系列全新的有机小分子染料母核结构，其波长有望超过1000 nm。该系列染料分子量在600左右，巧妙的设计让染料分子具有良好的刚性平面，同时又不过度芳构化，结合空间位阻和水溶性基团的引入，可以预期其将会具有良好的光学性质和良好的稳定性。在获得染料基本信息后，本项目将继续尝试功能化修饰染料分子，通过在共轭结构上引入开关机制或者FRET机制，实现近红外二区可调深组织成像、检测以及诊疗的目标。

近红外二区荧光成像因为其较深的组织穿透能力和较少的组织散射得到越来越多的关注。近红外二区荧光染料是其成像的关键，但目前大部分的近红外二区荧光染料不具备荧光调控的能力，稳定性差、亮度低，限制了近红外二区荧光成像的发展。在本项目的资助下，我们开发了新的染料分子，即呫吨和菁染料的结合体，通过对称性改变得到系列不对称的长波长染料。新开发的荧光染料具有非常独特的光物理性质，亮度高、稳定性好，可以实现近红外二区荧光的调控。本项目已实现4种长波长荧光调控策略，即荧光共振能量转移（FRET）、螺环开闭调控共轭结构，羟基保护脱保护改变分子电荷转移效率，二级胺酰化调控分子内电荷转移。在染料分子开发方面，我们构建了不对成的呫吨和菁染料杂合染料Chrodol，对称的Py-2，发射波长均在近红外二区。基于FRET我们构建了比率型pH荧光探针，通过调节供体和受体的比率，实现了不同pH的可靠检测，在活体也得到了很好的验证。基于螺环开闭环功能，我们开发了系列pH响应探针和ATP响应探针。基于羟基的保护脱保护，我们开发了活性氧响应性荧光探针，并在小鼠肠炎和膀胱炎等模型上得到了很好的验证。基于氨基的酰化与去酰化，我们构建了深层组织量化检测方法，通过利用长通荧光比率校正，保证不同组织的光学比率信号真实性，实现对活体内生物大分子酶、小分子活性氧等的精准检测。工作得到同行的积极认可，并受邀发表critical综述一篇Anal. Bio. Chem..在本项目资助下，共发表高水平SCI论文7篇，包括第一资助标注的独立通讯作者JACS 1篇、Chem Sci 1篇，其他标注资助Angew 3篇。申请专利2项；获得上海市科技启明星计划资助；培养博士后2名，博士生3名，硕士生4。