人参皂苷Rh1-CK抗非酒精性脂肪性肝纤维化和胰岛素抵抗的研究

非酒精性脂肪性肝纤维化（NAFLF）是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展为肝硬化的必经阶段，其发生及进展与胰岛素抵抗密切相关。我们以前的研究表明三七总甙主要成分之一人参皂苷Rg1有显著抗肝纤维化作用。三七总甙另一种主要成分人参皂苷Rb1虽未显示此作用，但有研究证实Rb1有改善胰岛素抵抗的作用。三七总甙人参稀有皂苷Rh1、CK分别为Rg1、Rb1经人体肠道菌群代谢后吸收入血、发挥药理作用的主要活性产物，其分子量和极性小，更易于吸收。且有研究证实Rh1有更优越的抗炎作用。为开发有效抗NAFLF的人参皂苷成分，本研究拟用人参皂苷Rh1-CK联合对NAFLF炎症及纤维化改善作用、对HSC增殖及相关因子表达、对胰岛素抵抗作用及信号传导途径中相关因子表达的影响等方面来阐明Rh1-CK抗NAFLF的作用及机制，为下一步三七总甙有效单体成分的开发利用提供新的依据。

非酒精性脂肪性肝纤维化（NAFLF）是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展为肝硬化的必经阶段，其发生及进展与胰岛素抵抗密切相关。前期研究，我们发现三七总甙主要成分之一人参皂苷 Rg1 有显著抗肝纤维化作用，另一主要成分人参皂苷 Rb1 虽未显示此作用，但有研究证实 Rb1 有改善胰岛素抵抗的作用。.三七总甙人参稀有皂苷 Rh1、CK分别为 Rg1、Rb1 经人体肠道菌群代谢后吸收入血、发挥药理作用的主要活性产物，其分子量和极性小，更易于吸收。.本研究用人参皂苷 Rh1-CK 联合对 NAFLF 炎症及纤维化改善作用、对 HSC增殖及相关因子表达、对胰岛素抵抗作用及相关信号传导途径中相关因子表达的影响等方面来阐明 Rh1-CK 抗 NAFLF 的作用及机制，为下一步三七总甙有效单体成分的开发利用提供新的依据。体内实验，我们发现：人参皂苷CK、Rh1及CK:Rh1=1:1明显降低γ-GT、ALT、AST、ALP水平以及TC、FCHOL、LDL、TG水平，明显升高HDL水平，降低血清空腹、餐后0.5小时、1小时、2小时血糖水平及胰岛素抵抗指数，通过改善NAFLF大鼠肝功能异常、脂质代谢紊乱并调节糖代谢改善NAFLF大鼠胰岛素抵抗从而干预并延缓NAFLF进展；人参皂苷CK、Rh1及CK:Rh1=1:1明显降低非酒精性脂肪性肝纤维化大鼠细胞脂肪变性、肝脏炎症活动度计分和肝纤维化分级，改善其脂肪变及肝纤维化程度；并能减轻非酒精性脂肪性肝纤维化大鼠的线粒体的肿胀程度。体外试验，我们发现人参皂苷CK、Rh1及CK:Rh1=1:1诱导肝星状细胞（HSC-T6）凋亡呈剂量依赖性，且抑制肝星状细胞的增殖相关基因PDGF-mRNA、TGF-mRNA、TGFR-mRNA的表达，从而抑制肝星状细胞的增殖，并下调大鼠肝星状细胞HSC-T6相关肝纤维化基因基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）、I型前胶原（PC-I）及III型前胶原（PC-III）的蛋白表达，上调基质金属蛋白激酶-2（MMP-2）及基质金属蛋白激酶-9（MMP-9）的蛋白表达，从而抑制肝星状细胞外基质的合成并促进其降解，延缓NAFLF进展。本研究证明，人参皂苷CK、Rh1及CK:Rh1=1:1具有改善非酒精性脂肪肝性肝炎并延缓非酒精性脂肪性肝纤维化进展的作用。