利用在体光学成像技术研究HO-1在模式小鼠乳腺癌转移中的作用及机制

乳腺癌转移复发已成为影响其预后的关键问题，因此寻找乳腺癌转移相关分子靶点将为提高其远期疗效提供依据。血红素加氧酶-1（HO-1）是一种重要的应激蛋白，具有多种生理功能。研究已发现HO-1可能参与乳腺癌转移，但是目前仅有的两份细胞水平研究结果却截然相反。因此我们希望在整体水平利用HO-1模式小鼠研究HO-1在乳腺癌转移中的作用。通过建立不同的转移模型观察肿瘤实质和间质中HO-1表达异常对转移的影响；通过不同的细胞接种方式观察HO-1影响乳腺癌的入血过程还是归巢过程，并在此过程中利用在体光学成像方法动态观察肿瘤在体内的生长及转移过程。此外，我们拟从HO-1调节肿瘤微环境来分析HO-1参与乳腺癌转移的机制。验证HO-1/CO可能通过促进Caveolin-1与Toll样受体4（TLR4）结合抑制炎症因子产生来抑制乳腺癌转移的假设。本课题的研究将为阐明HO-1在乳腺癌转移中的作用提供有力依据。

据统计，世界乳腺癌发病率已经超过宫颈癌，成为威胁女性健康的头号杀手。乳腺癌转移是患者死亡的重要原因，因此探索乳腺癌转移分子机制，寻找干预乳腺癌转移的分子靶点具有重要意义。血红素加氧酶-1是一种应激诱导蛋白，是体内抗氧化体系的重要分子。研究发现HO-1参与多种肿瘤的发生发展过程。HO-1与乳腺癌的研究也有少量报道，有部分研究表明HO-1可能介导一些化合物调节乳腺癌转移的过程，但是这些研究有一些矛盾之处。两项不同研究分别证明HO-1可能抑制MMP9或促进MMP1表达从而参与乳腺癌细胞的侵袭能力。因此HO-1在乳腺癌转移中的作用和机制有待于进一步研究。.由于肿瘤转移是一个复杂的多阶段过程，为了真实反应出肿瘤细胞在体内的实际情况。本项目一方面，拟在活体动物水平观察HO-1过表达对乳腺癌细胞远处转移能力的影响；另一方面，拟从肿瘤微环境的角度阐释HO-1影响乳腺癌细胞转移能力的分子机制。研究结果表明HO-1过表达明显抑制小鼠乳腺癌细胞4T1的肺转移能力；体外研究表明HO-1能够抑制乳腺癌细胞上皮间质化、细胞迁移、细胞增殖等过程，这些过程都是转移过程的重要阶段。机制探索方面，我们通过筛选与乳腺癌相关的各种炎症分子及通路，发现HO-1能够抑制Notch-1通路。Notch-1通路在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用，参与肿瘤细胞上皮间质化、增殖和转移能力的调节。本项目通过体内体外实验证实HO-1作为一种保护性因素抑制乳腺癌细胞的远处转移，并证明这种作用可能是通过其调节重要信号通路Notch-1受体的表达量实现的。本研究首次证实HO-1参与乳腺癌细胞的上皮间质化过程，首次发现HO-1能够调节Notch-1受体的表达。本项目取得的研究成果将为补充完善HO-1在肿瘤中的作用及分子机制积累重要数据，为以HO-1为靶点的治疗策略提供理论支持。