HGF/Met通过表观调控SNAIL1促进非小细胞肺癌转移的分子机制研究

Cancer metastasis is the important reasons for the treatment failure and death of non-small cell lung cancer (NSCLC). We have been found that HGF/Met were associated with NSCLC metastasis. HGF can activate Met to be fractured into intracellular fragment Met-ICD, and promote the expression of SNAIL1 resulting in EMT and metastasis of NSCLC cells. Furthermore, we also found that Met-ICD can bind with LSD1 to formed Met-ICD/LSD1 compounds and affect the methylation of histone. Therefore, this project is based around the key scientific problem of ‘the molecular regulatory mechanism of NSCLC metastasis’, suggesting that ‘Met-ICD regulate the expression of SNAIL1 through forming compounds with LSD1, thus inducing EMT and metastasis of NSCLC cells’. This project will research the molecular mechanism of Met-ICD/LSD1 compounds in regulating the EMT and metastasis of NSCLC cells, explore the regulatory mechanism of forming Met-ICD/LSD1 complexes and histone methylation of SNAIL1, analysis the impact of Met-ICD/LSD1 compounds in the EMT and metastasis of NSCLC cell, and verify the clinical relevance between Met-ICD and NSCLC metastasis. The project results will offer new theory and method for blocking, controlling, and therapy of NSCLC metastasis.

癌症转移是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗失败和死亡的重要原因。本课题组研究发现肝细胞生长因子HGF能够激活受体Met发生裂解产生胞内片段Met-ICD，并促进SNAIL1的表达和上皮-间质化（EMT）的发生。同时，还发现Met-ICD能够与组蛋白去甲基化酶LSD1结合并影响组蛋白的甲基化修饰。因此，围绕“NSCLC转移的分子调控机制”这一关键科学问题，提出假说“Met-ICD通过与LSD1形成复合物来表观调控SNAIL1基因的表达，从而促进EMT和转移”。本项目将围绕Met-ICD/LSD1复合物调控EMT和转移的分子机制展开研究，探讨Met-ICD与LSD1形成复合物并影响SNAIL1组蛋白甲基化的调控机制，观察Met-ICD/LSD1复合物对EMT和转移的影响，并分析Met-ICD与NSCLC转移的临床相关性。本项目的研究结果将为阻断、控制和治疗NSCLC转移提供新的理论和方法。

非小细胞肺癌（NSCLC）是有高复发概率和高转移潜能的恶性肿瘤，包括复发和转移在内的肿瘤恶性进展是NSCLC最重要的生物学特征，也是NSCLC致命的主要原因。已有文献报道HGF/MET信号通路参与包括肺癌在内的多种癌症转移的调控，但HGF/MET信号通路调控转移的确切分子机制尚不明确。本课题组研究发现，HGF/MET能够促进NSCLC细胞的侵袭和迁移，并与NSCLC的复发和转移有显著的相关性。进一步研究HGF/MET信号通路调控NSCLC转移的上下游机制。首先，HGF基因的启动子区域在NSCLC癌组织中出现DNA甲基化异常，与癌旁组织相比，HGF基因启动子的DNA甲基化水平在癌组织中显著升高，而HGF的表达水平在癌组织中同样显著上调，同时研究发现，HGF基因启动子的DNA甲基化水平升高促进HGF的表达升高。其次，HGF/MET信号通路通过抑制下游基因FOXJ1的表达促进NSCLC细胞的发生EMT，侵袭和迁移，FOXJ1作为转录因子能够抑制EMT相关转录因子SNAI2的转录表达，形成HGF/MET-FOXJ1-SNAI2级联通路。因此，围绕“HGF/MET信号通路调控NSCLC转移的分子机制”这一关键科学问题，阐明了HGF/MET-FOXJ1-SNAI2级联通路的形成机制及其诱导NSCLC细胞发生EMT、侵袭和迁移的分子机制，分析HGF/MET-FOXJ1-SNAI2级联通路对转移的影响及其与NSCLC复发和转移的相关性。本项目将为NSCLC转移的形成机制提供新的理论支持，并为阻断NSCLC复发和转移提供新的技术途径。