MafB调控肝脏ChREBP转录致非酒精性脂肪肝病的机制研究

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by excessive accumulation of triglycerides in the liver. The study focused on the process and the precise mechanism of its occurrence is the core of the global metabolic research areas and hot spots, and the research about the key regulatory genes and signaling pathways will reveal new therapeutic approaches and targets. Here, we found that expression level of MafB was markedly increased in livers from high-fat-diet-induced obese mice and db/db mice. In addition, hepatic overexpression of MafB activated ChREBP expression and promoted triglycerides accumulation in C57 mice, indicating that MafB might promote the development of NAFLD through up-regulation of ChREBP expression. Therefore, using in vivo and in vitro models, our project will further investigate: (1) whether hepatic MafB knockdown could improve hepatosteatosis and ChREBP expression in obese mice; (2) the molecular mechanisms of MafB in the regulation of ChREBP; (3) the regulation of ChREBP by MafB using ChREBP knockout models; whether ChREBP knockout could rescue the hepatosteatosis induced by MafB; (4) the genetic relevance between MafB gene polymorphism and lipid metabolism in the established NAFLD cohort. Our project will benefit to seek new therapeutic targets for fatty liver diseases and related metabolic disorders.

非酒精性脂肪性肝病的特征性表现是肝脏内甘油三酯的过量堆积,其发生过程和精确机制是目前全球代谢研究领域的核心和热点。我们首次在高脂喂养及db/db小鼠肝脏中发现MafB表达上调，利用MafB腺病毒转染原代肝细胞后，ChREBP启动子活性上调，甘油三酯合成基因表达上调。表明MafB可能通过上调ChREBP参与脂肪肝发生。本项目将在这些重要发现的基础上开展以下工作:（1）采用shRNA腺病毒，沉默肥胖小鼠肝脏中MafB表达，观察脂肪肝改善情况及ChREBP基因表达变化；（2）体外细胞及分子水平研究MafB调控ChREBP表达的机制；（3）利用ChREBP基因敲除小鼠，明确MafB和ChREBP的调控关系；在小鼠肝脏干扰ChREBP表达，观察是否可逆转MafB的作用；(4)在已建立的人群队列中检验MafB基因与脂肪肝发生的遗传关联性。通过这些问题的阐释，有望为脂肪肝治疗提供新的理论依据与治疗靶点。

NAFLD 发生过程和精确机制是目前全球代谢研究领域的核心和热点，对其中关键调控基因和信号通路的研究将揭示新的治疗途径和靶点，因此，一直是代谢研究和相关药物研发的关注聚焦点。现阶段，国内外对于 MafB 在糖脂代谢方面的生物学作用的认识仍很初步，有关MafB 调控肝脏脂代谢报道及机制研究未见报道。课题组在前期工作中，首先对高脂喂养的肥胖小鼠与正常小鼠进行了肝脏基因表达谱的分析，结果发现转录因子 MafB的表达显著上调。本课题在这些现有发现的基础上，利用肥胖引起的脂肪肝动物模型（高脂喂养和 db/db小鼠），观察到肝脏组织中MafB和 ChREBP的表达上调，并从细胞、分子和动物整体水平，运用多种现代生物学方法和多种动物模型，明确 MafB调控ChREBP表达的分子机制。这一研究不仅有助于阐明脂肪肝发生机制中的一些基本理论问题，而且对于深入了解脂肪肝的病理生理机制，在细胞和分子水平上筛选具有针对性的预防和治疗脂肪肝的药物靶点，具有不可估量的意义。到目前为止，本课题已经分别在《J Hepatol》、《J Pathol》、 《Acta Diabetol》、《J Diabetes》、《BES》发表SCI论文7篇。培养2名博士研究生，2名硕士研究生。