miR-202调控IL-33受体基因ST2参与原发性高血压发病的机制研究

In recent years, there has been an increasing recognition of the link of IL-33/ST2 pathway and cardiovascular diseases. However, the mechanistic role this pathway in essential hypertension (EH) has not been demonstrated clearly. Here, our findings showed that miR-202 expression was negatively correlated with the risk of EH.miR-202 targeted IL-33/ST2 signaling and inhibited the inflammatory responses in endothelial cells. Considering the critical role of endothelial inflammation in EH, we hypothesize that miR-202 down-regulated sST2, suppresses vascular inflammation, and ultimately consequently reduces the risk of EH. In the following study, we will perform miR-202 regulates endothelial cell inflammation and functional melocular mechanisms, and miR-202 synergistic IL-33 regulates endothelial protection in spontaneously hypertensive rats in vitro and in vivo experiments to verify our hypothesis. We believe that our research would provide direct evidence for the role of vascular endothelial inflammation in EH and might contribute to the development of intervention and therapies for EH.

IL-33/ST2通路是新近心脑血管疾病研究的热点，但其在高血压发病中的作用和机制尚未系统地揭示。我们的前期结果显示，miR-202的表达与高血压呈负相关性，其能通过下调sST2（IL-33的诱捕受体），调控IL-33/ST2通路的信号转导，参与内皮细胞的炎症反应。本研究推测miR-202调控IL-33/ST2通路，抑制血管内皮炎症，保护机体免于高血压的风险。拟通过miR-202调控内皮细胞炎症、功能分子机制，miR-202协同IL-33对自发性高血压大鼠内皮保护作用两方面分别从分子、动物水平上加以证实。该项目将有助于阐述血管内皮炎症、原发性高血压发病之间的关系，并有可能为进一步开发高血压诊疗新手段提供理论基础。

背景：miR-202-3p是近年来受到肿瘤、妇产科、代谢疾病等领域研究者关注的一条微小RNA，我们的前期研究发现该分子可能通过调控靶基因sST2影响原发性高血压的风险。然而miR-202-3p在心血管疾病发病的角色仍不清楚。.主要研究内容和结果：.通过分析159例对照和182例高血压病例数据，发现高血压外周血中miR-202-3p的表达水平显著高于对照组人群(P<0.001)，且miR-202-3p表达水平升高与高血压发病风险增加存在显著关联（OR=1.57,95%CI,1.36-1.82，P <0.001）。通过受试者操作曲线，发现miR-202-3p能显著增加传统风险因素对高血压的预测效能。功能实验发现miR-202-3p表达受到二型血管紧张素（AngⅡ）激动后，能负反馈抑制AngⅡ诱导的sST2的表达。此外，体内实验也证明miR-202-3p水平与sST2的表达呈显著负相关（r=-0.768，p<0.001）。.通过分析81例冠心病患者及81例对照组数据，发现冠心病患者外周血中miR-202-3p的水平显着高于对照组（ p < 0.001），且miR-202-3p表达水平升高与冠心病风险增加存在显著关联（OR, 1.37; 95% CI, 1.11~1.70; p = 0.004）。进一步的功能分析表明，氧化低密度刺激脂蛋白（ox-LDL）诱导了miR-202-3p表达，并且该microRNA以反馈方式抑制了ox-LDL诱导的源自THP-1细胞的巨噬细胞泡沫细胞的形成。此外，miR-202-3p过表达调节了参与泡沫细胞形成的几个关键基因的表达，包括ABCG4，NCEH1I和SCARB2。.通过高脂饲料连续喂养8周龄ApoE基因缺陷型小鼠，从第9周龄开始尾静脉注射给药NC-angomiR和angomir-202-3p至16周龄，发现尾静脉注射agomiR-202-3p后ApoE基因缺陷型小鼠体重增长速度变慢，主动脉斑块面积和血管壁厚度显著减少。.结论：外周血miR-202-3p水平与高血压发病风险显著关联，miR-202-3p通过负反馈途径途径抑制AngⅡ诱导的sST2，拮抗高血压的发病。miR-202-3p水平与冠心病发病风险显著关联，通过反馈抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞泡沫细胞形成来对冠心病发挥保护作用，并在动物实验中加以了验证。