松香烷内酯型大戟二萜类似物的合成及其IκB激酶抑制活性研究

◆研究目的：在现有工作基础上，以天然的松香烷内酯型大戟二萜化合物为结构依据，开展对IκB激酶（IKK）抑制剂的设计、改造和合成，以及作用机理的研究；解决研究依赖于天然产物长期存在的提取繁琐、数量稀少、结构粗简、机理不明等顽疾问题。◆解决途径：采用廉价、易得的甜菊醇和赤霉素（GA3）合成出大量、结构丰富的系列目标类似物；进行多种细胞毒活性筛选，建立合理的IκB激酶抑制作用机理研究方法。◆预期结果：设计并合成50个以上新的目标类似物，确定此类化合物的抗癌谱系、完善体内外药理筛选模型、阐明其IKK抑制作用特点，获得1-2个拥有自主知识产权、抗肿瘤活性强、毒副作用低的候选药物分子。◆立项意义：为进一步研究提供有力的数据支持和模型参考，可望推进IKK抑制剂研究进程，引领此类化合物研究新途径，其研究内容具有原创性。

本课题组以松香烷内酯型大戟二萜化合物为结构基础，开展对IκB激酶抑制剂的设计、改造和合成，经过了两年多的研究，我们分别以甜菊醇、赤霉素(GA3)和穿心莲内酯为起始原料，合成了40多个Jolkinolide 类化合物并研究了它们对多种人肿瘤细胞系的细胞毒活性，其中部分化合物对特定的细胞毒活性的IC50值达到了10μM以下，具有良好的选择性。同时建立了IκB激酶抑制剂筛选模型。依托本次基金我们发表了9篇论文，其中SCI研究论文5篇，尚有多篇研究论文已接收，正在排版印刷中；已申请与课题相关发明专利4项，均已公开进入实审阶段。