亚临界水制备纳微结构药物颗粒的基础研究

Micro/ nano structured drug has always been a focus in the fields of modern medication and pharmaceuticals for its unique advantages compared to traditional drugs. Sub-Critical Water Technology (SBCWT) is a frontier green technology, especially with regard to applications in many areas. In this proposal, SBCWT will be applied to prepare micro/nano structured water-insoluble drugs. The solubility behaviours of the water-insoluble drugs in subcritical water (SBCW) solutions will be studied. A correlation between the solubility data and the physical properties of SBCW, such as desity and pressure, will be made to develop the solubility model. The experiment data will be used to improve the accuracy of the outputs of the solubility model which will be able to predict the solubility of water-insoluble drugs in SBCW. The micro/ nano structured drug particles will be prepared by the combination of SBCWT and rapid precipitation method. The effects of operation temperature, pressure and flowrate on the drug particle precipitation process and the particle size distrbutions, morphologies will be discussed to optimize the preparation process. The water-insoluble drug nanosuspensions will be prepared based on the above results.The programme will develop the model to discribe the relationship between "SBCW-particle formation-particle morphology" and "nanosuspension-bioavailable". The work presented in this proposal showed the great potential applications of micro/ nano structured drug preparation by SBCWT.

纳微结构药物因具有区别于传统药物的独特优势，成为国际上争相研究的热点，其制备技术是国际前沿性高技术，具有重大应用价值和理论研究意义。亚临界水作为一种新型的绿色溶剂，在诸多领域有着广阔的应用前景。本项目提出利用亚临界水技术与溶剂反溶剂快速沉淀法相结合，将其应用到纳微结构药物的制备中。项目重点研究难溶性药物在亚临界水二元体系中的相平衡参数，通过溶解度的测定，构建溶解度模型，为预测亚临界水的溶解特性及预测提供理论基础；利用亚临界水反溶剂沉淀相结合，研究温度、压力、溶剂/反溶剂比例等条件对药物颗粒的沉淀过程，以及颗粒大小与分布、形貌和晶型的影响规律；制备纳微结构药物水相分散体；构建"亚临界水体系－制备工艺－颗粒形貌"和"制剂－生物功效"间的内在关系模型，以此为未来亚临界水技术制备水难溶性药物制剂的低成本、规模化制备奠定理论和应用基础。

纳微结构药物因具有区别于传统药物的独特优势，成为国际上争相研究的热点，其制备技术是国际前沿性高技术，具有重大应用价值和理论研究意义。亚临界水作为一种新型的绿色溶剂，在诸多领域有着广阔的应用前景。亚临界水是处于临界压力下呈流体状态的加压热水，在此状态下可以与非极性有机溶剂产生互溶。通过提高亚临界水温度来改变水的极性，使得亚临界水具有溶解非极性有机物的特性。本项目通过研究六种药物模型在亚临界水中的溶解度数据，建立合适的溶解度模型，并研究了亚临界水溶剂-反溶剂法对药物颗粒制备工艺的影响。通过研究平衡时间、压力变化等条件对药物模型在亚临界水中的影响，发现亚临界水温度从120℃升高到160℃的过程中，药物在亚临界水中的溶解平衡时间均为20min左右。压力的变化对六种药物模型的溶解度的影响均很小。此外，还考察了温度和共剂含量对药物溶解度的影响，结果均表明，水难溶性药物在亚临界水中的溶解度随着温度的升高而增大，在150℃左右以后，溶解度迅速上升。通过亚临界水技术制备不同药物纳米颗粒，研究了反溶剂的温度、亚临界水的温度、亚临界水/反溶剂的体积比、表面活性剂的种类、不同表面活性剂的含量对药物纳米颗粒形貌的影响。针对不同的药物模型分别确定了实验最优条件，成功制备出颗粒粒径在100nm以下的药物纳米颗粒。体外溶出速率分析结果表明经过亚临界水法制备的纳米颗粒溶出度明显提升，有效的提高了药物的生物利用度。以此为未来亚临界水技术制备水难溶性药物制剂的低成本、规模化制备奠定理论和应用基础。