角蒿属植物中结构新颖的STAT3信号通路抑制剂的发现及其抑制肿瘤细胞增殖作用机制的研究

Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), one of important members of the STATs family, is constitutively activated and highly expressed in various tumor types, which is involved in many cellular processes including proliferation, survival, apoptosis, and angiogenesis by binding to DNA and regulating target gene transcription. On account of its crucial role in malignant transformation and tumorigenesis, STAT3 has emerged as a promising tumor therapeutic target. In previous investigation, we have isolated a serial of structural unique alkaloids and cyclohexylethanoid dimers from Incarvillea species, some of which showed strong cytotoxicities against a panel of tumor cell lines, and potently inhibited the activation of STAT3 signaling pathway. In this project, we will continue to discover structurally novel alkaloids and cyclohexylethanoid dimers from three Incarvillea species, and further investigate their in vitro anti-tumor and STAT3 inhibitory effects, which will led to the discovery of novel anti-tumor leads due to STAT3 signaling pathway inhibition.

STAT3是信号转导和转录激活因子家族的重要成员之一，已被证实在多种恶性肿瘤细胞和肿瘤微环境免疫细胞中高表达并持续激活。其通过结合下游靶基因(如cyclin D1, VEGF, BXL-XL, survivin, p53和c-Myc等），引起肿瘤细胞增殖失控、抗凋亡、血管新生、转移或诱导肿瘤细胞免疫逃逸，是当前抗肿瘤药物发现及肿瘤免疫治疗中一个极具前景的分子靶点。我们在前期研究中，从角蒿属植物中发现了两类骨架新颖的生物碱及环已乙醇二聚体类化合物，能通过抑制pSTAT3的表达阻断STAT3信号通路的激活，显著抑制肿瘤细胞克隆的形成。本课题在前期研究基础上，对三种角蒿属植物的生物碱类成分及环已乙醇类成分进行系统研究，并对其体内外抗肿瘤活性、STAT3信号通路抑制活性及其抑制肿瘤细胞增殖作用机制进行研究，有望发现结构新颖的、基于STAT3信号通路抑制的新型靶向抗肿瘤先导化合物。

信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)家族是一类存在于细胞浆中的蛋白家族。作为一种原癌基因，STAT3已经被证实在多种恶性肿瘤细胞中高表达并持续性激活，被认为是肿瘤靶向治疗中一个极具潜力和应用前景的靶标。本课题在前期研究的基础上，对三种角蒿属植物的生物碱及环已乙醇类成分及其STAT3信号通路抑制活性和作用机制进行研究，以期获得基于STAT3信号通路抑制的抗肿瘤先导化合物。.在本课题的研究中，我们从藏波罗花、鸡肉参、大花鸡肉参、红波罗花中分离鉴定了116个化学成分，其中环已乙醇类成分41个，生物碱类成分35个；前期研究从红波罗花、黄花角蒿、角蒿中分离鉴定了110个化学成分，包括27个环已乙醇类成分，23个生物碱类成分。生物碱及环已乙醇类成分占了所分离化学成分的一半以上，说明环已乙醇类成分和生物碱类成分为角蒿属植物中两类主要的化学成分。.通过体外抗肿瘤活性及STAT3信号通路抑制活性研究，发现环已乙醇类化合物Cleroindicin C 和Cleroindoin F对p-STAT3(Y705)的表达有显著的抑制作用；而生物碱类化合物Delavatine A及其手性异构体(15S, 2R)-Delavatine A能显著地抑制STAT3转录活性，并显著抑制前列腺癌细胞的克隆形成及凋亡。作用机制的研究表明，Delavatine A和(15S, 2R)-Delavatine A可以选择性抑制p-STAT3(Y705)蛋白表达，剂量依赖地下调细胞周期蛋白cyclin D1的表达并抑制STAT3靶基因MCL1的蛋白表达水平，其通过靶向STAT3的SH2结构域，干扰STAT3的二聚化，从而抑制前列腺癌细胞的生长；(15S, 2R)-Delavatine A显著抑制小鼠LNCaP前列腺癌的生长，且对小鼠体重无明显影响。.通过本课题的研究，我们对角蒿属植物中环已乙醇类成分及生物碱类成分有了全面完整的认识；获得了两个环已乙醇类及2个新颖异喹啉生物碱类STAT3信号通路抑制剂。Delavatine A和(15S, 2R)-Delavatine A作为两个先导化合物，在去势抵抗前列腺癌药物开发方面具有较好的前景。