复方中药复智散抑制β淀粉样蛋白导致的体外培养皮层神经元Tau蛋白过度磷酸化研究

Alzheimer's disease (AD), the most common cause of dementia in the elderly, is a chronic neurodegenerative disorder marked by a progressive loss of memory and cognitive function. The pathological features include extracellular neuritic plaques containingβ-amyloid (Aβ) peptide, a cleaved fragment of amyloid precursor protein and intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) composed primarily of hyperphosphorylated microtubule-associated protein Tau. It is generally believed that Aβ induced hyperphosphorylation of Tau is implicated in the pathogenesis of AD.Tau phosphorylation is mediated by the activation of various kinases including GSK3β, which is one of the most impli-cated. It is well established that GSK3β is a downstream target of the PI3K/Akt signal pathway.Fuzhisan (FZS), a Chinese herbal complex prescription that has been used for the treatment of AD for many years, is known to enhance the cognitive ability in AD patients.In our previous study, we found that FZS inhibited Aβinduced Neurotoxicity and Tau Phosphorylation in Cultured Cortical Neurons.In the present study we aimed to investigate the neuroprotective effects of FZS, against Aβ 1-42 toxicity in cultured cortical neurons and also the potential involvementof PI3K/Akt/GSK-3 signal pathway.

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的类型，由神经细胞外β 淀粉样蛋白( Aβ) 异常沉积引发的老年斑和细胞内Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结是其特征性病理学变化。越来越多的证据表明，Aβ引起的Tau蛋白过度磷酸化是AD的重要发病机制之一。Aβ可以激活各种蛋白激酶导致Tau蛋白磷酸化，糖原合酶激酶-3β （GSK-3β）是最重要的Tau蛋白激酶之一，PI3K/Akt信号通路则位于GSK-3β上游，调节其活性。复方中药复智散用于AD的治疗多年，能够明显提高患者认知功能。在我们的前期工作中，发现复智散能够抑制Aβ导致的体外培养皮层神经元Tau蛋白磷酸化。本项目拟在以往的研究基础上，应用Aβ1-42孵育体外培养的皮层神经元，建立AD细胞模型，探讨复智散对PI3K/Akt/GSK-3β这一信号通路的作用，从而阐明复智散抑制Tau蛋白磷酸化的机制，为复智散治疗AD提供更新的理论依据。

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的类型，由神经细胞外β 淀粉样蛋白( Aβ) 异常沉积引发的老年斑和细胞内Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结是其特征性病理学变化。越来越多的证据表明，Aβ引起的Tau蛋白过度磷酸化是AD的重要发病机制之一。复方中药复智散（ FZS）是由人参、当归、黄芩、节菖蒲等中药组成， 1994 年开始应用于临床治疗老年性痴呆，疗效显著，能明显提高 AD 患者认知功能。以往研究， FZS 能够明显改善 AD 模型鼠的空间学习、记忆能力； PET 证实 FZS 能够增加 AD 模型鼠脑内糖代谢，增加 AD 患者脑内糖代谢，改善认知功能，提高日常生活能力。在细胞实验中，应用原代皮层神经元培养，发现 FZS 能够对抗β 淀粉样蛋白神经毒性，抑制神经元凋亡，提高神经细胞的存活力。 . 本课题在以往研究基础上，进一步探讨复方中药复智散治疗老年痴呆的作用及机制。本课题应用国际公认的阿尔茨海默病细胞及动物模型（APP/PS1转基因鼠），观察复智散对PI3K/Akt/GSK3β信号通路的作用，对BACE1的抑制作用对Tau蛋白磷酸化及Aβ生成的作用。在细胞试验中发现FZS明显提高原代皮层神经元活力，对抗Aβ导致的神经元凋亡，能够通过PI3K/Akt/GSK3β信号通路抑制皮层神经元Tau蛋白过度磷酸化；应用APP/PS1转基因鼠发现FZS能够明显改善痴呆模型鼠的认知功能，能够BACE1的活性，从而较少Aβ的产生；研究还发现FZS能明显通过PI3K/Akt/GSK3β信号通抑制大鼠海马tau蛋白磷酸化。. 本研究结果表明，FZS能够在细胞及动物体内抑制阿尔茨海默病的病理学改变，具有明显的神经保护机制，为 FZS 治疗阿尔茨海默病提供最新的理论依据。