汉族老年人群衰老过程中Aβ和tau水平的调控因素研究及其对AD发生的影响

Metabolic abnormality of Aβ and tau is a major contributor to transition from brain aging to Alzheimer’s disease (AD). It was proposed by the American Food and Drug Administration in 2018 to develop novel AD drugs that can regulate Aβ and tau levels. Genetic and environmental elements might play important roles in modulating levels of Aβ and tau, whose profile is still unclear. Based on the previously-established clinical biobank for the elderly, the present project is aimed to explore the factors associated with Aβ and tau levels. First, two-stage genome-wide association studies (GWAS) of CSF Aβ and tau as well as plasma Aβ were conducted to reveal the level-associated genes, based on which GO and KEGG pathway analyses are performed using bioinformatic methods to preliminarily shed light on the biological mechanisms. Next, the influences of modifiable environmental factors (lifestyle, vascular factors, diet, sociodemographic factors, occupation, and comorbidity) on Aβ and tau levels were fully explored. Finally, the influences of these regulators on brain structure/function, cognition, and AD risk are explored. This project will not only uncover the profile of Aβ and tau regulators in Chinese Han population, but also help reveal the pathogenetic mechanism of AD and provide novel targets for early warning for the high-risk population and development of therapeutic drugs.

Aβ和tau代谢障碍为脑老化向阿尔茨海默病（AD）转化的核心推动力。2018年美国FDA把调控Aβ和tau作为AD新药研发标准。遗传和环境共同参与Aβ和tau水平调控，但调控谱系尚不清晰。本项目拟在前期建立的汉族老年人群临床样本库的基础上，全面寻找Aβ、tau水平的调控因素。首先，通过初筛和验证两阶段全基因组关联研究（GWAS）明确调控Aβ和tau水平的基因，并采用生物信息学方法做GO和KEGG通路分析，初步揭示潜在的生物学机制。其次，探讨生活方式、血管风险因素、饮食、社会人口学因素、职业、基础疾病等可控性环境因素对Aβ和tau水平的影响；最后，进一步探讨Aβ和tau水平的调控因素与老年人群大脑结构/功能、认知及AD易感的关系，明确其对AD发生的影响。本项目的完成不仅可以全面绘制汉族老年人群Aβ和tau的调控谱系，还有助于阐明AD发病机制，为AD早期预警和药物研发提供新的靶点。

本项目在前期初步的生物样本库基础上，完善建立了中国汉族老年人群临床数据库和遗传资源库，对Aβ、tau、前体颗粒蛋白（PGRN）等多种阿尔茨海默病（AD）生物标志物进行了检测，采用流行病学、遗传学、生物信息学、蛋白质组学等多学科交叉方法，全面探索了中国汉族老年人群衰老过程中Aβ和tau水平的调控因素。通过全基因组关联研究（GWAS），我们全面分析了血浆磷酸化tau蛋白、大脑病理性tau蛋白沉积以及脑脊液Aβ1-42水平和海马萎缩等AD核心病理纵向变化的遗传调控因素，首次发现并验证了FAM171A2基因是脑脊液PGRN的关键调控基因，后者缺乏与AD等神经退行性疾病的发病密切相关。研究表明，携带FAM171A2基因rs708384AA位点突变的个体表现为总体认知下降和脑脊液病理性蛋白增加。我们进而验证了FAM171A2与AD病理之间的关联，发现其可作为伴侣分子，介导血管内皮细胞对外源性Aβ1-42的内吞、内体转运和分泌；上调自噬-溶酶体活动，促进Aβ1-42降解。通过调节内皮细胞中内吞-转运-降解通路，FAM171A2加速了Aβ1-42经血脑屏障清除，从而延缓认知障碍进展。最后，我们整合遗传学、蛋白质组学，鉴定出多个AD易感基因，并阐明了潜在的致病途径，明确了疾病修饰治疗的新靶点。此外，我们在临床队列中检验了ATN体系可用于AD的早期诊断和进展预测，同时还发现：轻微抑郁症状可能是AD临床前期的早期表现，Aβ病理介导、放大了轻微抑郁症状对认知功能损害和AD发生风险的影响；夜间睡眠习惯与脑脊液AD核心病理之间呈U型关系，夜间睡眠时间不足或过长会导致更高的脑脊液Aβ病理标志物水平；中年期高血压、晚年期低舒张压以及中老年较高的脉压，与认知损害和tau病理相关生物标志物显著相关；经常饮用绿茶或可降低tau病理的有害影响，延缓痴呆进展；空气污染对认知功能具有危害作用，而积极社交和良好的住宅绿化则起到预防作用。我们联合国内外专家制定了全球首个AD循证预防国际指南，对AD预防策略的制定意义重大。这些研究成果为后续深入探讨AD发生机制、制定防诊治策略奠定了坚实基础，社会效益显著。