基于随机缩减的适应性设计方法研究及应用

适应性设计凭借其灵活可变的优势一直受到统计学家和临床试验工作者的青睐,并已开始逐步应用于新药临床试验中。但在周期较长且入组速度较低的临床试验中，期中分析按照计划不能及时的实施，适应性设计灵活的优势无法得到体现。而随机缩减可以在方案原计划前提前进行期中分析以便使研究者做出是否继续试验的决策，因而，如果将随机缩减与适用性设计相结合，使适应性设计也可以提前实施期中分析，具备"随机"的特征，构建"随机适应性"设计，适应性设计的灵活性得到增强。本项目将从新药临床试验的研究实施要求以及生物统计学原则出发，系统分析随机缩减应用于适应性设计中的主要问题并提出对策，同时对相关的贝叶斯理论在新药临床试验应用中的困境、安全性指标的纳入等问题进行支持性研究，为该设计在新药临床试验中应用提供一套可行的实施方案。

本课题针对适应性设计中的关键性问题，首先，将随机缩减理论中的条件检验效能概念引入alpha消耗函数，构建了一种新的基于条件检验效能的alpha消耗函数——CP消耗函数。它既保留了条件检验效能和alpha消耗函数方法各自的优势，又可克服它们原有的缺点CP消耗函数不仅给 消耗函数赋予了条件检验效能的意义，有利于临床研究者的理解和交流，还可以有效的控制试验的总I类错误大小；其次，对于生存数据，给出了基于Monte Carlo模拟实验方法的生存数据成组序贯试验的样本量估计方法，并编制了相应的SAS宏程序%n_gssur；同时，针对临床试验中非独立多终点问题，提出了结合因子分析的多元思想并基于Šidák校正公式改进的P值校正方法——FR法，该方法可以充分考虑了终点间的相关结构，很好的控制了总I类错误率，且保证足够的检验效能。此外，本课题还提出了一种I/II期临床试验无缝连接设计——SEARS设计，可以在保证有力保证受试者权益的前提下加快药物研发进程；并进一步对选择性交叉设计中不同的处理方法ITT法、Censored法、IPCW法和RPSFT法以及临床试验中不同的缺失值处理方法LOCF、WOCF、多重填补和MMRM等进行模拟比较，为适应性临床试验中合理统计分析方法的选择以及下一步研究的开展打下基础。