人类胞内短寿命蛋白泛素化降解及其调控的序列与结构基础

人类胞内短寿命蛋白泛素化降解对维持细胞生理功能至关重要，国内外研究表明序列与结构对其泛素化降解起内在决定作用。前期我们针对高通量全蛋白稳定性数据，从整体序列与结构信息中分析得到疏水性、含硫量、信号肽等多个影响短寿命蛋白泛素化降解的弱信号。在此基础上，我们推测功能偶联位点局部序列与结构中可能存在泛素化降解的强信号。因此，本项目拟采用"统计偶联分析"建立短寿命蛋白泛素化位点、E3酶活性位点统计能量偶联谱；通过分析功能位点及空间结构上距离较远的强偶联位点的局部序列和三级结构信息，建立人类胞内蛋白泛素化修饰位点模型，研究影响E3酶活性的关键因素，进而阐明E3酶对底物蛋白泛素化降解的调控作用；最后通过分子动力学模拟研究E3酶和底物蛋白的动态构象变化规律,以揭示泛素转运、E3酶活性调控的结构机理。本项目成果有助于理解人类胞内短寿命蛋白泛素化降解及其调控的分子机制，对癌症防治或药物研发提供有价值线索。

蛋白质稳定性对维持细胞生理功能十分重要，本项目通过研究蛋白质序列与其稳定性的关系，建立了预测人类胞内短寿命蛋白的模型——SProtP；开发了人类胞内短寿命蛋白的网络预测平台；通过分析蛋白质表面的氨基酸特性，发现蛋白质浅层氨基酸特性与蛋白质稳定性存在很大相关性，进一步优化了短寿命蛋白质预测模型；建立了人类蛋白质泛素化修饰位点预测模型；建立了哺乳动物蛋白质泛素化修饰位点数据库mUbiSiDa。研究了人类与酵母蛋白质组在稳定性中的保守性和进化性；研究并构建了基于序列特征的预测酵母Rsp5底物蛋白的模型，为E3酶底物的识别提供了一种有价值的方法；构建了蛋白质分子三维结构建模，利用OpenGL技术开发了ProtCC软件系统，实现了多种模式显示蛋白质分子表面结构参数；提出了一种新的描述蛋白质分子表面凹凸性质的参数——凹凸指数CCI。本项目成果将有助于深入理解蛋白质稳定性的分子机制，并对开发多肽及蛋白类药物提供有价值的线索和帮助。