LEKTI对特应性皮炎皮肤屏障及免疫平衡的保护作用及机制研究

The prevalence rate of atopic dermatitis (AD) is rising rapidly in our country recently years. The cutaneous manifestations of atopy during early life often represent the beginning of atopic march and a major risk factor of asthma. To clarify the pathogenesis and find effective treatment method has significance in public health. Filaggrin, encoded by FLG gene, is the key protein to maintain the normal epidermal barrier.In addition to heredity and immunity , the expression and putative functions of FLG in the skin barrier are complicated and many proteases involved in. These proteases and their protease inhibitor lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor (LETKI, encoded by SPINK5 gene) is the most improtant metabolic pathway of FLG.Our previous research showed that LEKTI has protective effect on filaggrin metabolism in AD, however the mechanism is unknown. To reveal the protective effect and mechanism of LEKTI on skin barrier and immunity balance, we set up a protocol of AD mice model and AD patients keratinocyte culture, investigate the effect on skin barrier and immmunity balabce.

近年我国来特应性皮炎（AD）患病率快速上升，生命早期患AD可进一步启动特应性进程，是哮喘等过敏性疾病的主要危险因素，阐明其发病机制并寻找有效的治疗方法具有重大的公共卫生意义。丝聚合蛋白是维持皮肤屏障的中心枢纽，其表达及发挥生理作用除受遗传免疫因素影响外，皮肤内众多蛋白酶类及这些酶类的抑制性蛋白酶LEKTI是其表达代谢的最重要调控通路。我们的前期研究表明LEKTI对AD皮损丝聚合蛋白代谢平衡具有保护作用，但LEKTI通过何种途径影响皮肤屏障及免疫反应还不可知。本项目拟通过小鼠AD模型及AD患者角质形成细胞培养，检测LEKTI对皮肤屏障、免疫平衡的影响，从分子、细胞及整体水平等不同层次探讨LEKTI在调控皮肤屏障及免疫平衡方面的作用机制，为利用LEKTI作为靶点来进行AD的治疗提供理论依据。

当前特应性皮炎（AD）患病率在世界范围内快速上升，生命早期患AD 可进一步启动特应性进程，是过敏性鼻炎及哮喘等过敏性疾病的主要危险因素，阐明AD发病机制并寻找有效的治疗方法具有重大的公共卫生意义。AD患者普遍存在皮肤屏障障碍与免疫异常，是AD发病的主要病因，且两者共同作用加重皮肤损害。丝聚合蛋白（FLG）是维持皮肤屏障的关键蛋白。既往关于FLG对AD发病机制的研究多重于其基因表达异常的研究上。近年来研究表明AD失衡的免疫反应也可显著影响FLG的表达。课题组成员首次提出AD患者FLG表达及发挥生理作用除受遗传及免疫因素影响外，皮肤内众多调节FLG代谢的蛋白酶类及这些蛋白酶类的抑制性蛋白酶淋巴上皮Kazal型相关抑制剂（LEKTI）是其表达代谢的重要调控通路，AD皮损FLG异常表达与AD代谢相关酶类及LEKTI表达异常相关。本项目初步揭示了AD患者皮损中FLG异常表达与FLG代谢相关酶类及LEKTI表达异常之间关系；探讨了LEKTI对AD小鼠模型皮肤屏障的影响；较全面分析了AD患者，尤其是婴儿期AD患儿,Treg/Th17免疫平衡及其相关细胞因子表达情况，探讨了其参与发病AD的机制，并深入研究了其对培养的人皮肤角质形成细胞FLG，LEKTI及FLG相关代谢酶类表达的影响。上述研究结果初步验证了课题组提出的假设,为未来利用LEKTI作为靶点进行AD的治疗提供理论依据。课题进行过程中，获取大婴儿期AD病例（600余例），并对其免疫功能评估，相关结果可提供我国婴儿期AD患儿免疫功能特征，并指导治疗及随访。