作用于V-ATP酶的新型二氢沉香呋喃倍半萜杀虫剂的设计、合成与构效关系

Developing novel insecticides is an urgent task for the researcher and developer of the insecticide industry in China. The novel insecticide must be synthesized easy and good to the enviroment. Natural products can be used as probes to find new insecticidal target.We want to use Dihydroagarofuran which was found to be an insecticidal skeleton by our research group as a lead structure to design and synthesis some Dihydroagarofuran like compounds。Insecticidal activities will be assayed and 3D-QSAR will be studied.Novel compounds with simpler structure and more stronger activity and good to the enviroment will be found.All these will promote the novel insecticide developing in China.

创制具有自主知识产权的新农药，是我国农药科学和农药行业面临的一项迫切而艰巨的任务。活性高、合成简便、环境相容性好的新型农药是新农药创制的目标。本项申请是在我们以作用机理独特的具有杀虫活性的二氢沉香呋喃倍半萜为分子探针进行系统的毒理学研究，发现昆虫消化毒剂新靶标V-ATP酶的基础上，根据天然二氢沉香呋喃倍半萜3D-QSAR研究结果和结构修饰筛选出增效取代基结果，以二氢沉香呋喃倍半萜为先导结构，在3D-QSAR结果指导下设计合成一系列二氢沉香呋喃倍半萜类似物，以V-ATP酶建立杀虫剂筛选模型，并评价所合成化合物的活性，期望获得结构更简单活性更高的新化合物，创制新型杀虫剂。这对促进我国的新农药创制，提升现代农业的高科技含量均有重要的科学意义。

创制具有自主知识产权的新农药，是我国农药科学和农药行业面临的一项迫切而艰巨的任务。活性高、合成简便、环境相容性好的新型农药是新农药创制的目标。本项目是在以作用机理独特的二氢沉香呋喃倍半萜为分子探针进行系统的毒理学研究，发现昆虫消化毒剂新靶标V-ATP酶的基础上，根据二氢沉香呋喃倍半萜杀虫活性构效关系研究结果，以二氢沉香呋喃倍半萜为先导结构，设计合成一系列类似物和衍生物，共合成化合物538个，通过波谱手段鉴定了这些化合物的结构，并评价其活性，得到一些结构更简单活性更高的新化合物，其中活性最高的二氢沉香呋喃类杀虫活性化合物与苦皮藤素V相比，分子量由662最低降到406，手性中心由9个降低到8个，活性提高10-50倍；在先导优化的过程中发现一类具有二氢沉香呋喃类似的作用机制的磺酰胺类化合物，该类化合物结构更加简单，活性更强，与苦皮藤素V相比，分子量降到253，没有手性碳，活性较苦皮藤素V提高50-100倍。通过ITC、同步荧光光谱以及电压钳技术对高活性化合物与靶标蛋白V-ATPase H亚基的结合进行了验证。利用AutoDock 4.2对活性化合物与同源模建的V-ATPase H亚基进行对接研究，发现高活性化合物与靶蛋白有较好的结合。这些结果为创制新型杀虫剂提供了理论与现实依据。