脂氧素A4调控caspase-1抑制子痫前期AT1-AA产生的作用及机制研究

Angiotensin II type 1 receptor autoantibody (AT1-AA) is a key cause of preeclampsia (PE) onset, but the mechanism of AT1-AA production has not been revealed. Our previous results confirmed that caspase-1 is up-regulated in PE placenta. It’s speculated that caspase-1 may represent the key target in mediating self-antigen exposure for inducing AT1-AA production in trophoblast inflammatory necrosis. We found previously that lipoxin A4 (LXA4, "brake signal" of inflammation) could improve PE-related symptoms in rats, and inhibit the inflammation and apoptosis of trophoblast. However, it’s unclear whether LXA4 could inhibit AT1-AA production and PE development by modulating caspase-1. The project will first study the relationship between AT1-AA and caspase-1 and LXA4 in PE development by employing PE patients and mice model. Moreover, we will study the roles of caspase-1 in mediating AT1-AA production and PE development by employing gene knockout and siRNA of caspase-1. We will further study whether LXA4 inhibits AT1-AA production and PE development by regulating caspase-1 by employing PE mice model, trophoblast and co-culture model. The project aims to further elucidate the pathogenesis of PE, and provide theoretical basis and key targets for PE treatment.

血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体（AT1-AA）是介导子痫前期（PE）发病的关键病因，其产生机制尚不十分清楚。我们预实验发现caspase-1在PE胎盘中表达增强，推测其可能是介导滋养细胞炎性坏死过程中自身抗原暴露进而诱发AT1-AA产生的关键靶标。我们研究证实脂氧素A4（LXA4，炎症“刹车信号”）能够改善大鼠PE症状，并能抑制滋养细胞炎症与凋亡，而LXA4是否能够调控caspase-1抑制AT1-AA产生及PE发病尚不清楚。本项目拟以PE患者和小鼠模型系统研究PE发病过程中AT1-AA与caspase-1和LXA4的相关性；利用基因敲除与siRNA技术证实caspase-1在介导AT1-AA产生及PE发病中的作用；利用PE小鼠模型，滋养细胞及共培养模型探索LXA4通过caspase-1对AT1-AA产生及PE发病的调控机制。旨在进一步阐明PE的发病机制，也为治疗PE提供理论依据和关键靶标。

血管紧张素Ⅱ1型受体自身抗体（AT1-AA）是介导子痫前期（PE）发病的关键病因，但其产生机制尚不十分清楚。我们依据前期研究结果推测caspase-1可能是介导滋养细胞炎性坏死过程中自身抗原暴露进而诱发AT1-AA产生的关键靶标。我们前期研究发现脂氧素A4（LXA4，炎症“刹车信号”）能够改善大鼠PE相关症状和滋养细胞炎症，而LXA4是否能够通过调控caspase-1来抑制AT1-AA产生进而抗PE发病尚不清楚。本项目首先通过检测PE患者和正常孕妇AT1-AA产生、caspase-1激活及LXA4合成变化，明确临床PE发病过程中AT1-AA与caspase-1和LXA4的相关性；在此基础上利用PE小鼠模型、caspase-1基因敲除小鼠模型及滋养细胞模型进一步研究caspase-1在介导AT1-AA产生及PE发病中的作用；然后再利用PE小鼠模型，滋养细胞模型和共培养模型研究LXA4调控caspase-1抑制AT1-AA产生进而抗PE发病的作用机制。研究结果证实caspase-1在介导滋养细胞焦亡促进自身抗原暴露进而诱导AT1-AA产生中发挥重要作用，最终解决PE发病过程中AT1-AA产生机制这一关键科学问题；同时阐明LXA4调控caspase-1抑制AT1-AA产生进而拮抗PE发病的作用机制，进一步揭示LXA4维持妊娠稳态和抑制PE发病的重要生物学作用。项目研究结果为利用caspase-1和AT1-AA作为PE干预治疗的关键靶标提供新的思路和理论依据，也为利用LXA4及其类似物治疗PE提供理论基础和技术依据。