Sirt1去乙酰化修饰对动脉粥样硬化中血管内、外膜炎症因子表达调控研究

新近发现:基因序列外的乙酰化/去乙酰化表观遗传学修饰是导致动脉粥样硬化（AS）重要因素,且血管外膜损伤诱发的AS病变明显早于血管内膜引起的病变。本项目在既往工作基础上,以AS家兔血管内、外膜和相关细胞为研究对象,在整体和离体水平,通过对组蛋白去乙酰化酶Sirt1在血管内、外膜中表达、定位，明确Sirt1是否通过去乙酰化作用参与AS的发生、发展；探讨AS形成过程中哪些炎症因子受Sirt1调控，揭示Sirt1在AS过程中参与的是"由内膜而外"的炎性反应还是"由外膜而内"的炎性反应；进一步用Sirt1基因高表达和沉默的细胞，研究Sirt1对CD40、MCP-1等炎症因子作用是直接调控还是通过核转录因子FOXO1、NF-κB间接调控；从而阐明Sirt1去乙酰化修饰与AS过程中血管内、外膜炎性反应关系。该研究不仅对表观遗传学修饰和外膜炎症在AS中作用提供依据, 而且为抗AS 新药靶点的筛选提供方向。

本项目以血管内皮细胞、外膜成纤维细胞和血管内、外膜为研究对象，在整体和离体水平，分别研究了组蛋白去乙酰化酶SIRT1对动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）过程中血管内皮细胞的炎症和血管外膜成纤维细胞凋亡的影响及药物非诺贝特的作用，并对其相关的信号通路进行了研究，获得了预期的结果。在血管内膜，我们发现SIRT1通过去乙酰化NF-κB调控血管内皮细胞CD40的表达，而非诺贝特通过SIRT1介导的NF-κB去乙酰化抑制血管内皮细胞CD40的表达。在血管外膜，我们发现SIRT1通过去乙酰化FoxO1抑制血管外膜成纤维细胞的凋亡，而非诺贝特通过SIRT1介导的FoxO1去乙酰化抑制血管外膜成纤维细胞的凋亡。在研究的过程中，我们发现SIRT1也参与了AS中脂肪细胞炎症反应的调节，因此我们增加了脂肪细胞部分的研究内容。在脂肪细胞，我们发现SIRT1通过去乙酰化NF-κB抑制脂肪细胞CD40的表达，而非诺贝特通过AMPK/SIRT1介导的NF-κB去乙酰化抑制脂肪细胞CD40的表达。. 我们上述的研究结果已发表了8篇SCI论文和3篇中文论文，还有1篇SCI论文正在修稿中。此外，我们还参加了7次国内外学术会议，发表了8篇会议论文和获得1个奖项。培养了2个博士研究生和2个硕士研究生。我们的这些结果表明SIRT1在AS过程中不仅参与了“由内膜而外”的反应还参与了“由外膜而内”的反应，该研究不仅表明了去乙酰化修饰对血管内膜和脂肪细胞的炎症调节作用及相关信号通路，还进一步阐明了去乙酰化修饰对血管外膜凋亡调节作用及相关信号通路，为抗AS新药靶点的筛选提供了研究方向。