PI3K/Akt/mTOR信号通路在地塞米松诱导成骨细胞凋亡和自噬的作用

Glucocorticoid-induced osteoporosis (GIOP) is most common secondary osteoporosis. We have found Dexmethasone can induce osteoblast autophagy. While Dexmethasone can also induce osteoblast apoptosis, both autophagy and apoptosis of osteoblast induced by glucocorticoid are probably the pathogenesis of GIOP. But it is not clear that glucocorticoid can induce apoptosis and autophagy at the same time or in sequence. Both autophagy and apoptosis are regulated by PI3K/Akt/mTOR pathway. It is need to be confirmed if glucocorticoid affect osteoblst by PI3K/Akt/mTOR pathway. We detect osteoblast apoptosis and autophagy in vivo and vitro using Dexmethasone in different dosage and time. And then, using different inhibitors of PI3K/Akt/mTOR pathway and Akt gene slience and overexpression to confirm Dexmethasone regulate osteoblast by PI3K/Akt/mTOR pathway. It will profit to know GIOP is due to osteoblast apoptosis and autophagy. And it will help to elucidate pathogenesis of GIOP and find the new treating targets.

糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是最常见的继发性骨质疏松，危害巨大。我们前期研究发现地塞米松能诱导成骨细胞自噬可能和凋亡一样，都是其发病机制之一，但糖皮质激素是否能同时或先后诱导成骨细胞自噬和凋亡尚不明确。PI3K/Akt/mTOR信号通路既是自噬的重要调节途径，又是凋亡的调节途径，因此我们提出糖皮质激素可能通过该信号通路作用于成骨细胞的假说，拟从整体动物水平研究不同剂量和不同作用时间的地塞米松对大鼠成骨细胞自噬和凋亡的影响；继而在细胞水平研究地塞米松对大鼠离体成骨细胞自噬和凋亡的作用；最后用不同的抑制剂及Akt 基因沉默或过表达探讨PI3K/Akt/mTOR通路是否参与地塞米松对成骨细胞的调节。本研究探讨GIOP的发病机制，为临床寻求新治疗靶点提供基础。

糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是最常见的继发性骨质疏松，危害巨大。成骨细胞是糖皮质激素主要的作用靶点。不同剂量、不同作用时间的糖皮质激素对成骨细胞产生不同的影响。目前糖皮质激素对成骨细胞自噬的影响尚无定论，自噬与凋亡在糖皮质激素性骨质疏松症发病过程中的关系有待明确。本研究探讨了糖皮质激素对SD大鼠成骨细胞自噬和凋亡的影响，成骨细胞自噬、凋亡与骨形成的关系，进一步探寻成骨细胞自噬、凋亡在糖皮质激素性骨质疏松的发病机制中的作用。.本研究采用3种不同剂量的地塞米松干预3月龄雌性SD大鼠4、9周、12周后，发现9周和12周后大鼠的骨密度降低，成功建立了SD大鼠糖皮质激素性骨质疏松模型。高剂量地塞米松降低大鼠骨密度的作用更明显，提示地塞米松对骨密度的影响可能与剂量有关。地塞米松短期（4周）作用，增加成骨细胞的自噬，长期（12周）作用，抑制成骨细胞的自噬；地塞米松呈浓度和时间依赖性地增加成骨细胞的凋亡，抑制成骨细胞的增殖；同时地塞米松呈浓度和时间依赖性地抑制成骨细胞的骨形成。研究结果表明，随着地塞米松浓度的增加和作用时间的延长，SD大鼠的骨密度逐渐降低，导致骨质疏松的发生，其机理可能与地塞米松短期作用诱导成骨细胞自噬增加，对骨密度有保护作用；长期作用诱导成骨细胞自噬降低，凋亡增加抑制成骨细胞的增殖，导致骨形成减少，骨密度降低，引起糖皮质激素性骨质疏松。.本研究加深了对糖皮质激素性骨质疏松症的认识，为临床寻求新治疗靶点提供实验基础。