结直肠癌中NDRG2参与Notch2对Notch1抑制调控的作用及机制研究

Notch signal plays an important role in colorectal cancer carcinogenesis and progression. The applicant has proved opposite effects on tumor differentiation, progression and prognosis of Notch1 and Notch2. And Notch2 was proved to could inhibit Notch1, however, the pathway and mechanism is still unknown. NDRG2 is a tumor suppressor gene first reported by our team, which has been proved to necessary in the inhibition of Notch1 by Notch2. Based on the research results, the applicant raised a potential pathway for Notch2 to inhibit Notch1. Six articles on above findings have been published in Clinical Cancer Research, Annals of Oncology, Molecular Cancer Therapeutics, etc. On the basis of previous study, the present research is going to investigate the relation between NDRG2 and related moleculs in the inhibitive regulation; prove the pathway of NDRG2 in the inhibitive regulation and its effect on tumor cell function, clarify the molecular mechanism of the inhibitive regulation. Thus, the present stuay is of vital importance for expanding our knowledge on Notch signal regulation and the mechanism of NDRG2 tumor suppressor fucntion.

Notch信号在结直肠癌发生发展中发挥重要且复杂的作用，申请人证明Notch1和Notch2对结直肠癌分化、进展和预后的作用完全相反，而且Notch2可对Notch1进行抑制调控，但调控途径和机制不清。NDRG2是本研究组首先报道的抑癌基因，申请人研究发现Notch2对Notch1的抑制调控须依赖NDRG2进行，并根据研究基础提出了Notch2抑制Notch1可能的调控通路，相关论文已发表于Clinical Cancer Research和Annals of Oncology等期刊，共六篇。本研究拟在前期基础上，在大样本临床标本中明确NDRG2与该调控通路相关分子的关系；证明该抑制调控通路并阐明其分子机制；在细胞和动物模型中明确Notch2通过NDRG2抑制Notch1对肿瘤恶性生物学行为的影响。这对进一步认识结直肠癌中Notch信号的调控途径和作用、探索NDRG2的作用机制具有重要意义。

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国结直肠癌的发病率和死亡率增长速度迅猛。CRC的发生发展是多基因多步骤过程，其分子调控网络目前仍不完全清楚，因此针对CRC发生发展分子机制进行研究，并采取有效的分子诊断和治疗是目前医学界亟待解决的重大问题之一。 Notch信号在结直肠癌发生发展中发挥重要且复杂的作用，课题负责人前期研究发现Notch1和Notch2对结直肠癌分化、进展和预后的作用完全相反。在本项目中，我们证明Notch2可对Notch1进行抑制调控，而且Notch2对Notch1的抑制调控须依赖NDRG2进行。在进一步的研究中，我们在大样本临床标本中证明了NDRG2与的表达与Notch1负相关、而与Notch1正相关；证明了Notch2可通过NDRG2对Notch1发挥抑制作用并阐明了其分子调控机制，即Notch2在结直肠癌中通过PTEN—c-Myc—NDRG2—NF-κB途径抑制Notch1。其具体作用模式为Notch2转录促进PTEN的表达；上调的PTEN转录抑制c-Myc导致其对NDRG2的抑制减弱、NDRG2表达上调；上调的NDRG2与IKK结合抑制其活化，导致IκB无法降解从而使NF-κB活性下调、入核p65减少；进而NF-κB对Notch1的转录激活作用减弱使Notch1表达下调；我们还在细胞系中明确Notch2通过NDRG2抑制Notch1对肿瘤恶性生物学行为的影响。这对进一步认识结直肠癌中Notch信号的调控途径和作用、探索NDRG2的作用机制具有重要意义。在对NDRG基因家族和Notch信号的深入探索中，我们发现Notch1可能通过PI3K/AKT—miR-630途径抑制Notch2，而且NDRG4可发挥阻断Notch1对PI3K/AKT激活的“开关”作用。但是这一通路的具体调控机制仍不清楚，需要我们在进一步研究中加以阐明，这不仅可以完善对结直肠癌基因调控网络的认识、了解NDRG基因家族和Notch信号通路的作用机制，还可以增进对Notch信号受体间调控的认识，为靶向治疗结直肠癌提供新的可能的靶点。