高糖调控 Mre11-ATM-Cdc25 通路导致前列腺细胞周期监测点紊乱的机制

Diabetes and prostate cancer are common major disease，which are harmful to the health of middle-aged and old menMultiple studies had shown that high blood glucose can injure the prostate and can increase the risk of high grade prostate cancer. However, the molecular mechanisms remains unknown. Our previous animal studies and microarray results showed that, high glucose decreased the expression of Mre11 gene. It is known that MRE11 plays important roles in the DNA damage repair and cell cycle regulation. Expression of Cdc25 was positively correlated with the maligancy of prostate cancer. By using molecular, cellular, animal and human sample tissues stuies and experimental methods such as gene overexpression, siRNA,in vitro kinase assay,and GST pull down, we aimed to investigate the role of the signaling of "ATM-chk2-cdc25" which is regulated by Mre11 and high glucose, in the control of the G2/M cell cycle checkpoint. We also aimed to provide new targets and new strategies for the preventionand therapy of dysfunction of cell cycle,high incidence of high grade prostate cancer in the prostate as caused by the high glucose. . Diabetes and prostate cancer are both modern common diseases，and bring harmful damage to men's health. It has important significance and study value to study the molecular mechanism of lesions of the prosate caused by high blood glucose.

糖尿病和列腺癌均为常见重大疾病，危害中老年男性健康。多项研究发现，高血糖可导致前列腺损害并增加高级别腺癌发病风险，但机制未明。我们前期高血糖动物实验与基因芯片检测发现，高糖可下调Mre11 基因的表达。已知MRE11蛋白在修复DNA 损伤及调控细胞周期起重要作用，Cdc25 的表达与前列腺癌的恶性度呈正相关。本项目拟利用基因过表达、siRNA、体外激酶试验、GST 融合蛋白沉降试验等方法，从分子、细胞、动物和临床层面，阐明高糖下调Mre11 表达、并通过“ATM-chk2-cdc25”信号通路抑制G2/M 细胞周期检测点激活的分子机制，为防治高糖所致的前列腺细胞周期紊乱、以及高级别腺癌的发生提供新靶点与新策略，该研究具有重要的意义和研究价值。

研究背景;糖尿病和前列腺癌均为现代常见、重大疾病，近年来发病率逐年上升，危害中老年男性健康。多项研究发现，高血糖可导致前列腺损害、并增加高级别腺癌发病风险，但机制未明。我们前期开展动物与基因芯片实验发现，高糖可下调Mre11 基因的表达。已知MRE11 蛋白在修复DNA 损伤及调控细胞周期起重要作用，Cdc25 的表达与前列腺癌的恶性度呈正相关。本项目拟从分子、细胞、动物和临床层面，阐明高糖下调Mre11 表达、并通过“ATM-chk2-cdc25”信号通路抑制细胞周期G2/M 期检测点激活的分子机制，为防治高糖所致的前列腺细胞周期紊乱、以及高级别腺癌发病风险提供新靶点与新策略，具有较重要的意义与研究价值。主要研究内容：⑴分子生物学实验： Mre11—ATM—Chk2—Cdc25信号通路（2）细胞学实验：MRE11对高糖所致前列腺细胞周期紊乱的作用（3）动物实验：MRE11 对高糖所致大鼠前列腺细胞周期蛋白表达的影响（4）临床标本分析：MRE11 的表达与前列腺肿瘤恶性指标分析。重要结果：（1）高糖诱导RWPE-1和HPr-1细胞增殖。（2）MRE11在高糖条件下下调。（3）MRE11在高糖处理后诱导细胞凋亡。（4）MRE11在糖尿病前列腺组织中表达下调。科学意义：（1）阐明高糖通过―Mre11-ATM-Chk2-Cdc25 信号通路‖调控前列腺细胞周期G2/M 监控点的分子机制，（2）探讨Mre11 对高糖所致细胞周期紊乱、与高级别癌变的调控作用及预测价值。. 同时，我们收集患者前列腺癌及前列腺增生组织标本进行环状RNA基因芯片筛查，发现有大量的环状RNA在前列腺癌组织样本中有的上调，有的下调。circRNA 在前列腺癌中的作用研究结果不多。因此研究 circRNA 在前列腺癌发生、转移过程中的表达和作用及其作用机制，可为前列腺癌的诊治提供一个新思路。