极性导向的过渡金属催化吡啶杂环碳-氢键官能团化反应

Pyridines belong to the most prominent and most important heterocycles, being high value-added and best-selling. And their synthetic methods have been attracted considerable interest. However, C-H bond functionalization, which has emerged as the most direct approach to enhance molecular complexity suffers a problem of controlling regioselectivity in synthesis of pyridines. Highly selective functionalization of pyridines via sp2 C-H cleavage remains a challenge.The few currently available methods for sp2 C-H functionalization of pyridines rely on chemical reactivity, leading to readily cause waste and environmental pollution. The project investigates sp2 C-H functionalizations of pyridines to disclose a novel method for raising selectivity- - Polarity Direction Method: the biphasic nature of the reaction medium and the polarity properties of the substrates and catalysts enable the selective formation of a major product instead of the statistical distribution of products. Moreover, the selectivity can be predicted and tuned by the polarity direction method . The research contents include: revealing the correlation between polarity and selectivity; achieving polarity-directed highly efficient and selective sp2 C-H aminocarbonylation, sulfonylation, arylation, acylation, oxycarbonylation and phosphonation of pyridines. The purpose of the project is not only to offer a new way to solve the selectivity problem of direct functionalizations of pyridines, but also to lay a solid foundation for developing a general methodology and a new theory which enhance selectivity in organic synthesis.

吡啶环是最重要的杂环结构之一，其合成方法一直都是有机合成领域研究的热点。但是，最直接的C-H键官能团化的方法来合成吡啶类化合物存在着区域选择性的难题。现有的提高选择性的方法依赖于化学法，易引起资源浪费和环境污染等问题。本项目以官能团化吡啶环sp2 C-H 键反应为研究对象，来研究一种新型的导向官能团化的方法- - 极性导向法：通过反应介质的极性、催化剂的极性和底物极性的特点来设计催化体系，达到可以预测区域选择性官能团化吡啶环和多样化的选择性合成的目的。研究的内容包括：揭示极性大小与调控选择性间的规律，并把极性导向的概念应用于胺羰化、磺酰化、芳化、酰基化、氧羰基化和膦酸酯化反应，实现高效和高选择性的官能团化吡啶环的sp2 C-H。本项目旨在为吡啶类化合物的合成提供新的方法，为解决直接官能团化吡啶杂环选择性的难题提供一种新思路，更为发展一种通用的提高有机合成选择性的新方法和新理论打下坚实的基础。

高效和高选择性的有机合成新方法的研究一直是有机合成领域研究的重点内容。吡啶环是药物结构中最常见的杂环，因此发展新的合成方法来修饰吡啶环具有重要的研究意义。目前，最理想的修饰吡啶环的方法是直接利用碳-氢键的官能团化的方法。然而吡啶环直接碳-氢键的官能团存在诸多挑战性：吡啶环电子云密度低，导致反应活性低，特别是C-2位和C-6位；吡啶环的氮原子与过渡金属有强烈的配位作用，会导致金属催化剂失活；吡啶环上反应位点多，导致区域选择性的官能团化碳-氢键困难。事实上，区域选择性的吡啶环的碳-氢键官能团化一直是最棘手的难题。本项目研究了银催化的吡啶类化合物与甲酰胺的交叉脱氢胺羰化反应，发现了介质极性可以显著提高C-2位的反应选择性：介质极性可以通过加水的量来控制，水量增加，C-2位选择性提高，当水的体积比达到五分之一时，选择性最佳，可达95%。这种极性导向的方法具有一般性，对各类吡啶环都取得了高的C-2位胺羰化反应选择性。该方法不仅为合成生物活性产品提供了新的路径，更为解决吡啶环碳-氢键的官能团化选择性差的难题提供了新的思路和解决办法。. 羰基官能团是有机合成转化的中心基团，能实现多样性的转化。发展有效和实用的羰基化反应新方法是有机合成研究的热点。本项目进一步研究了钯、铜和镍催化的三组分交叉偶联的羰基化反应，和铁或无过渡金属条件下的自由基的羰基化偶联反应：发现在大极性介质聚乙二醇中羰基化的选择性和活性最佳。该研究不仅为合成各类羰基化合物提供了简单、实用和高选择性的途径，而且为解决羰基化反应需要高温高压和复杂配体等问题提供了新的方法。. 以上研究的重要结果已经整理和发表学术论文14篇，和申请中国发明专利9件。