基于T细胞表面TLR2与BLP的模式识别介导肿瘤抗原特异性免疫应答的机制研究

Toll样受体（TLRs）在固有免疫细胞上通过与其配体PAMPs的模式识别介导固有免疫应答。近年发现，TLRs也表达于适应性免疫细胞，尤其是活化T细胞。但其在T细胞上表达的意义及对不同T细胞亚群的功能影响不甚清楚。基于此，本课题拟以抗原特异的CTL和Treg两群功能迥异的T细胞亚群为研究对象，以3LL荷瘤小鼠为模型。以TLR2及其配体BLP的相互作用模拟TLRs与PAMP的模式识别，体外检测T细胞亚群表达TLR2及BLP刺激后对T细胞功能的影响，体内通过BLP处理TLR2表达的不同细胞亚群及过继转输观察BLP/TLR2直接参与并介导的适应性免疫应答。同时，检测TLRs信号通路与TCR/CD3的T细胞活化信号通路间的相互作用及调控。进一步，以TLR2-/-小鼠及SCID小鼠验证TLR2在抗肿瘤特异性免疫应答中的作用。该项研究为丰富TLRs的理论，拓展其应用具有重要意义。

Toll样受体（TLRs）是一种固有免疫分子，不但表达于固有免疫细胞，也表达于适应性免疫细胞，尤其是活化的T细胞。但其在T细胞上表达的意义及其对不同T细胞亚群的功能影响不甚清楚。本项目通过TLR2激动剂BLP体内外直接作用于不同T细胞亚群研究TLR2分子对不同T细胞功能的影响及其相关机制。结果发现，BLP通过TLR2分子直接削弱调节性T细胞的抑制性功能，而通过NF-kB和P38通路直接促进杀伤性T细胞的功能，通过两方面的综合作用可有效抑制肿瘤生长，诱导荷瘤机体产生长时程的免疫记忆。此外，我们还发现，在原位肿瘤模型中，BLP还可有效延长效应性T细胞在肿瘤局部的存活时间、增强其抗肿瘤功能，从而有效抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存时间。因此，本项研究阐明了TLR2分子对不同T细胞亚群的功能影响及其可能机制，拓展了TLR分子的应用范围，为临床抗肿瘤免疫生物治疗提供新思路、新策略，具有十分重要的意义。