miR-374b靶向AKT诱导T细胞淋巴瘤细胞凋亡的研究

AKT属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，它通过抑制凋亡促进细胞存活，在多种人类肿瘤中过度表达，现认为是一种癌基因。本课题组前期研究表明AKT过表达在T细胞淋巴瘤发生、发展中起着重要作用，抑制AKT表达可诱导T细胞淋巴瘤细胞凋亡，但AKT在T细胞淋巴瘤中过表达的机理未完全阐明。microRNA是含有20-22核苷酸的内源性、非编码短链RNA，参与多种细胞生物功能。课题组通过预实验，率先发现miR-374b靶向AKT参与诱导T细胞淋巴瘤细胞凋亡的可能性。本项目拟通过基因表达调控、细胞实验、动物模型及人体T细胞淋巴瘤组织标本探讨miR-374b、AKT及T细胞淋巴瘤细胞凋亡之间的相互关系和作用机制，获得miR-374b调控AKT表达、参与诱导T细胞淋巴瘤细胞凋亡的可靠证据，为应用microRNA作为肿瘤治疗及预后评估的新手段提供有力的科学依据。

microRNA (miRNA)在霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤中的作用研究很广泛，而miRNA在T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma ，T-LBL）中作用的研究甚少。为研究miRNA在T-LBL的发生和治疗中的作用，我们对T-LBL组织与相应的非肿瘤组织之间miRNA表达谱进行了比较。通过miRNA微阵列技术，分析了5对T-LBL患者的肿瘤组织和正常的胸腺组织中的367种miRNA的表达。在T-LBL组织中，miR-374b的表达下降，并且这与较差的总生存（P <0.001）和复发风险的增加（P=0.012）相关，具有统计学意义。体内外实验表明miR-374b能抑制T-LBL细胞增殖，并且能增加去血清培养诱导细胞凋亡和化疗诱导细胞凋亡的敏感性。我们发现2个AKT通路相关分子，AKT1和Wnt16，是miR-374b对T-NHL细胞的作用的直接靶点。另外，我们发现在T-LBL患者组织中，AKT1和Wnt16表达与miR-374b的水平呈负相关，并且也是预测复发和生存的独立因素。我们的数据证实了miR-374b对T-LBL的抑癌作用及其对病人预后预测的临床价值，靶点miR-374b可能成为提高T-LBL患者疗效及远期生存新的有效策略。