上转换荧光纳米晶在深组织生物成像领域的应用及生物安全性研究

Based on the fact that the imaging-guided personalized therapy will be the future development direction, this project is to study the application of rare earth based up-conversion luminescent nanocrystals in deep tissue imaging and biosafety systematically. So far, the as-reported up-conversion nanocrystals possess the disadvantages of low luminescence efficiency and limited penetration depth in biological tissues. Moreover, the research on biosafety was just sprouting, resulting in some inconsistent conclusion. The project is to prepare several kinds of up-conversion nanocrystals (such as NaGdF4:Yb,Nd,Tm@NaGdF4:Nd and (Na,Li)YF4:Yb,Tm@NaYF4@Au) by soft chemical routes, and the composition, size and structure of the nanocrystals will be finely tuned to improve their luminescence intensity and imaging sensitivity. Then, the methods of hydrophilic modification are designed to maintain or enhance the luminescence intensity of the nanocrystals, which is to solve the key problem of reduced luminescence intensity after hydrophilic modification. Third, the bioconjugation and link of biomolecule will be employed to achieve the targeting function. After that, the application of the up-conversion nanocrystals in deep tissue will be monitored and discovered in mice. Finally, precise evaluation of biosafety and systematical investigation of absorption, distribution, excretion, and toxicity of the nanocrystals in mice will be carried out. The project is to solve many shortcomings in this field, and thereby holds significant practical application value.

基于分子影像的个性化医疗将成为未来医学的发展方向，本项目拟系统研究稀土上转换荧光纳米晶在深组织生物成像领域的应用及其生物安全性。已报道的该类纳米晶存在荧光效率低和组织透深浅等不足，且纳米晶的安全性研究刚刚起步，分析结果多有矛盾。针对以上问题，本项目首先利用软化学法制备多种稀土上转换荧光纳米晶，如NaGdF4:Yb,Nd,Tm@NaGdF4:Nd和(Na,Li)YF4:Yb,Tm@NaYF4@Au；然后，通过调整纳米晶的组成、尺寸和结构等因素增强材料的荧光强度开发和优化纳米晶的亲水修饰方法，解决修饰后纳米晶发光强度低的关键问题，并利用生物缀合实现靶向定位功能；再以小鼠为研究对象，探索上述纳米晶在生物体内深组织成像领域的应用；最后进行生物安全性检测，系统深入的监测纳米晶在小鼠体内的吸收、分布、排泄和毒性情况。本课题拟解决本领域当前存在的诸多问题，具有较重要的理论研究和应用价值。

稀土发光材料由于具有物理化学性质稳定、发射谱狭窄、光色纯度高、发射波段宽、Stokes位移大、荧光寿命长等优点，在生物标记、生物成像方面具有潜在的应用前景。基于分子影像的个性化医疗将成为未来医学的发展方向，本项目拟系统研究稀土上转换荧光纳米晶在深组织生物成像领域的应用及其生物安全性。已报道的该类纳米晶存在荧光效率低和组织透深浅等不足，且纳米晶的安全性研究刚刚起步，分析结果多有矛盾。针对以上问题，本项目首先利用软化学法制备多种稀土上转换荧光纳米晶，如核壳结构NaGdF4:Yb/Tm@NaGdF4:Yb@NaNdF4:Yb@NaGdF4、Na5Lu9F32:Yb/Er@Au和808nm光激发的β-NaGdF4:Yb/Er@β-NaGdF4:Yb@β-NaNdF4:Yb；然后，通过调整纳米晶的组成、尺寸和结构等因素增强材料的荧光强度开发和优化纳米晶的亲水修饰方法，解决修饰后纳米晶发光强度低的关键问题。发现调整材料组成、结构和表面性质能消除荧光猝灭影响，构筑核壳结构、掺杂优化和基质调变等方法可将发光强度提高20~200倍，同时，揭示了上转换发光的能量传递机制。相关研究提升了国内发光材料的研究水平，完善了多功能组分的复合机制和方法。开展了稀土发光纳米材料的多模式生物成像研究，发现利用多功能稀土材料的不同组分能够实现单一粒子的多模式成像，据此提出利用多功能稀土材料实现单一粒子的高效上转换发光、核磁和CT多模式成像性质，并揭示了其在诊断和荧光监控领域应用的可行性。患癌小鼠注射UCMCs体系后CT值高达2189.2HU，与注射前相比CT成像信号提高约48倍，能够清晰分辨原来无法监测到的器官和组织，相关研究解决了单一模式成像分辨率、组织透深、对比度和敏感度等无法兼顾的难题，为疾病的全方位、立体化诊断提供了新方法。此外，将稀土发光纳米材料用于红外光诱发的、靶向、多模式光学治疗载体，揭示了单一多功能纳米粒子的多模式光学治疗性质。项目还研究了一类具有两个区间状态时变时滞的广义离散系统的新的有界实引理。