端粒失保护在前列腺癌进展转移中的作用和分子机制

Telomere dysfunction and genomic instability are association with the initiation and metastasis of prostate cancer (PCA). Previous works showed that POT1 (Protection of telomeres) is crucial for the maintenance of telomere integrity and overall genomic stability. And the mice with prostate-specific Pten/P53 deletion elicits invasive prostate cancer only, but the mice with Pten/P53/POT1a (the ortholog play the crucial role of POT1 in mouse) triple genes deletion manifested invasive prostate cancer and multiple metastases. HOXD13 gene expression as the novel gene is associated with PCA metastasis. Based on the previous work, we hypothesized that POT1 plays an impotant role in PCA progression and metastasis. We would generate more mice with prostate specific Pten/P53/POT1a gene deletion to analysis the initiation and progression of this PCA mouse model. We would preserve the prostate tissues from different stage of PCA and investigate the molecular and cellular features association of special genotype and phenotype. We would perform the functional studies of POT1-HOXD13 gene pathway using human PCA cell lines and the assicated molecular mechanisms. We would also investigate the expression level of POT1-HOXD13 gene pathway in human PCA tissue and the association with the clinical manifestation of PCA. Thus, the role and the mechanisms of telomere dysfunction in PCA progression and metastasis would be determinated and the clinical value of POT1-HOXD13 gene pathway would be explored.

前列腺癌发生和转移与端粒功能缺失和基因组不稳定密切相关。研究显示端粒保护蛋白POT1在端粒保护和基因组稳定中起重要作用。我们前期研究发现前列腺特异Pten/P53基因敲除小鼠快速发生前列腺癌但无转移，而POT1a（鼠POT1基因主要亚型）联合Pten/P53三基因敲除出现多发脏器转移前列腺癌，分子机制研究发现前列腺癌转移相关新基因HOXD13。基于此，我们提出POT1在前列腺癌的进展转移过程中起重要作用。本项目拟在前期工作基础上，进一步分析POT1a/Pten/P53三基因敲除小鼠模型在前列腺癌不同发展阶段分子与细胞生物学改变特征，并应用人前列腺癌细胞系研究POT1-HOXD13在前列腺癌进展转移中的分子功能和调节机制，以及分析人前列腺癌标本中POT1-HOXD13基因作用通路的改变与前列腺癌发生发展临床表现的相关性，以明确端粒失保护在前列腺癌进展转移过程中的作用和分子机制及临床应用价值。

背景 Hox基因是一组高度保守的含Homeobox的基因，它们在发育过程中控制身体组织的生成。然而，它们对肿瘤发生和肿瘤进展的贡献仍不确定且有争议。.方法 采用免疫组织化学方法分析组织芯片中HoxD13的表达。还分析了HoxD13表达与生化复发的关系。使用BALB / c裸鼠构建HoxD13和Smad1操纵的细胞系用于体外实验和体内生物发光成像，以评估HoxD13对前列腺癌进展的影响。进行RNA测序，并进一步探讨了潜在的机制。.结果 生物信息和我们的组织芯片研究数据均显示，HoxD13表达在晚期前列腺癌患者标本中呈负相关。 HoxD13耗竭有助于提高体外前列腺癌细胞的侵袭性。这些效果在转移性小鼠模型中得到了证实，在该模型中，我们观察到了更多的由HoxD13消融引起的前列腺癌细胞形成的骨转移性病变。从机制上讲，HoxD13通过抑制Smad1转录来防止Bmp4诱导的EMT。.结论 我们的发现通过预防Bmp4 / Smad1信号传导将HoxD13确立为前列腺癌进展和转移的负调节剂，并潜在地提出了针对转移性前列腺癌的新策略。