Ⅰ型BMP受体BMPR1B介导的BMP信号与WNT信号交叉对话在骨重塑中的作用机理研究

Bone remodeling is critical to bone development and growth. It is known that BMP-WNT signaling cross-talk participates in bone remodeling. It is also known that BMP signaling mediated by type I BMP receptor, BMPR1A or ACVR1, negatively regulates bone mass through communication with WNT signaling. Our preliminary data showed that deletion of Bmpr1b gene, another BMP type I receptor, decreased bone mass. Further, we found that the expression of WNT signaling inhibitors Sost and Dkk1 was decreased in Bmpr1b knockout mice. We hypothesized that BMP signaling mediated by BMPR1B positively regulates bone mass through communication with WNT signaling. To test this hypothesis, we used the Bmpr1b knockout mouse model, and will study bone formation and bone resorption mediated by osteoblast and osteoclast and their communication using micro-CT, histomorphometry and molecular biology; we will evaluate the differentiation of osteoclast and osteoblast, as well as the molecular changes in BMP signaling and WNT signaling. The objective is to clarify the molecular mechanisms of BMP signaling mediated by BMPR1B in bone remodeling. Our findings will lay the foundation for the prevention and treatment of bone diseases.

骨重塑对骨生长发育至关重要。已知BMP信号和WNT信号交叉对话参与了骨重塑，而且Ⅰ型BMP受体BMPR1A和ACVR1介导的BMP信号通过与WNT信号通路相互作用而负性调控骨量。我们前期通过在小鼠体内敲除另一种Ⅰ型BMP受体Bmpr1b基因，发现小鼠体内骨量减少；进一步发现WNT信号通路的抑制基因Sost和Dkk1表达下降，推测BMPR1B介导的BMP信号通过与WNT信号交叉对话正性调控骨量。为此，拟利用所建立的基因敲除小鼠模型，采用影像学、组织形态测量学和分子生物学等方法，研究Bmpr1b基因敲除后对成骨细胞和破骨细胞分化及其相互作用对骨形成与骨吸收的影响；进一步采用细胞生物学、细胞化学和分子生物学等方法，研究Bmpr1b基因敲除后，BMP和WNT信号通路改变同破骨细胞和成骨细胞分化与功能的关系，阐明BMPR1B介导的BMP信号通路在骨重塑中的作用机理，为防治骨吸收破坏性疾病奠定基础。

针对临床上应用BMP蛋白治疗骨吸收破坏性疾病效果不显著这一科学问题，已知BMP信号和WNT信号交叉对话参与了骨重塑，而且I型BMP受体BMPR1A和ACVR1介导的BMP信号通过与WNT信号通路相互作用而负性调控骨量。本项目旨在探讨另一种I型BMP受体BMPR1B介导的BMP信号对骨重塑的调控作用及其机理。结合前期基础，提出假设：BMPR1B介导的BMP信号通过与WNT信号交叉对话正性调控骨量。为此，利用所建立的基因敲除小鼠模型，采用影像学、组织学和分子生物学等方法，研究Bmpr1b基因敲除后对成骨和破骨细胞分化及其相互作用对骨形成与骨吸收的影响；进一步采用细胞生物学、细胞化学和分子生物学等方法，研究Bmpr1b基因敲除后，BMP和WNT信号改变同破骨和成骨细胞分化与功能的关系。结果发现Bmpr1b基因敲除导致8w雄性小鼠骨量下降，此表型是一过性的，并且是性别特异性的。然而减少的骨量不是由成骨细胞性骨形成和破骨细胞性骨吸收的改变引起的。在体外研究中，Bmpr1b基因敲除的破骨细胞分化增加但是骨吸收功能降低；Bmpr1b基因敲除的颅骨前成骨细胞的分化没有改变，然而却表现出BMP刺激后BMP-SMAD信号的上调；与颅骨前成骨细胞不同的是，Bmpr1b基因敲除的骨髓间充质细胞的分化降低，这可能是引起Bmpr1b基因敲除小鼠骨量下降的原因。BMPR1B对不同细胞的不用作用可能是由于该受体在不同组织细胞中的表达模式引起的。结合以往的研究，我们提出了BMP受体介导的BMP信号在成骨细胞分化过程中的作用模式，说明不同受体在不同阶段所发挥的作用不同。本研究提示了BMPR1B在维持骨量和转导BMP信号中的作用与BMPR1A和ACVR1不同。研究结果为改善骨的健康状态提供新视角；通过调控BMP信号下游分子，提高应用BMP蛋白促骨再生的疗效，对防治骨吸收破坏性疾病具有潜在的实际意义。