早期营养过度对ACE2调控远期血压的影响及其机制的研究

Over-nutrition during early development induced long-term hypertension, obesity and related metabolic syndrome, however, the mechanism underlie early nutrition induced metabolic disease is not clear yet, and there is no clinical biomarker. Peripheral angiotensinⅡhigh activity is closed to the development of hypertension. Angiotensin converting enzyme-2 degrade angiotensin II to angiotensin (1-7), and play a key role in the activation of angiotensin. Our previous study have proved that neonatal overfed induced long term metabolic syndrome,on this basis,we investigate the effect of early over-nutrition (lactation and gestation) on the expression of angiotensin converting enzyme-2 (ACE2), angiotensin (1-7), Mas, angiotensin converting enzyme and angiotensin converting enzyme receptor type 1，and its relation with blood pressure in this study with animal model, further, we determine the effect of early over-nutrition on the methylation pattern of ACE2 promotor in peripheral tissue, thus explore the epigenetic mechanism of early over-nutrition on the regulation of ACE2. This study will not only clarify the mechanism of nutrition programming induced by early over-nutrition, but also provide the intervention target for hypertension, therefore，there is an important significance in science theoretical and clinical application.

早期营养过度可引起远期高血压、肥胖等代谢综合征，但早期营养问题导致这些疾病的机制并不完全清楚，也无临床确切的生物性标志。组织局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）活性增高与高血压的发生密切相关，而血管紧张素转化酶2（ACE2）可将具有缩血管效应的AngⅡ转化为扩血管的Ang(1-7)，是控制血管紧张素活化的重要枢纽。课题组前期研究表明哺乳期营养过度将导致后期发生代谢综合征，本研究在此基础上，应用动物模型，观察早期（孕期及哺乳期）营养过度对生长发育过程中肾脏、血管组织ACE2、Ang(1-7)其受体Mas表达模式的影响以及与血压调控的关系，进一步，探讨早期营养过度对组织局部ACE2基因启动子甲基化的影响，以阐明早期营养调控ACE2表达的表观遗传机制，实验结果的获得将有助于阐明早期营养过度致高血压程序化发展的机制，并为高血压干预靶点的选择提供科学理论依据，因而具有重要的临床价值和社会意义。

早期营养过度可引起远期高血压、肥胖等代谢综合征，但早期营养程序化机制并不完全清楚。组织局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）活性增高与高血压的发生密切相关，而血管紧张素转化酶2（ACE2）可将具有缩血管效应的AngⅡ转化为扩血管的Ang（1-7），是控制血管紧张素活化的重要枢纽。本研究以SD大鼠为研究对象，生命早期（孕期及哺乳期）分别给予母代大鼠高脂饲料及正常饲料，建立早期营养过度大鼠（HF）及正常营养大鼠（Con）动物模型。观察早期营养过度对生长发育过程中血压及肾脏、血管组织ACE2、Ang1-7受体、ACE及AngⅡ受体表达模式的影响，结果发现（1）HF组大鼠生后发生肥胖、高血压及胰岛素抵抗，但血管形态未见明显差异。（2）两组大鼠在血清AngⅡ水平断乳后至成年均无组间差异；而HF组大鼠血清Ang（1-7）浓度明显降低。（3）HF组大鼠肾脏组织ACE2表达自青春期（8周龄）至成年期（16周龄）均较Con组明显下降，肾脏组织ACE表达在青春期至成年期亦较Con组增加，且HF组大鼠肾脏组织Ang（1-7）的受体Mas自青春期至成年期较Con组也出现明显下调；另一方面，血管组织ACE2的表达未受早期营养模式影响，提示早期营养过度可影响导致肾脏组织局部血管紧张素转换酶的调节紊乱并参与高血压的进程。（4）研究证实，miR-143的靶基因为ACE2，本研究进一步检测了其表达，发现HF组大鼠肾脏组织miR-143表达自青春期至成年期均较Con组大鼠明显增高，提示miR-143可能参与早期过度营养对ACE2的调控过程。以上结果提示早期营养过度可导致成年期高血压及循环、局部组织特异性的血管紧张素系统的调节紊乱，本研究结果的获得为高血压的干预提供了可能的干预靶标与新的思路。