水溶性卟啉封端的β-环糊精聚轮烷的合成及其生物学效应研究

The penetration and diffusion of drug carriers in tumor tissue play a significant role in the antineoplastic treatment. As drug carriers, small nanometer-sized cyclodextrin-based polyrotaxanes show very strong penetration and diffusion in tumor tissue, but they are short of active tumor targeting. While porphyrin derivatives possess many fascinating unique properties particularly in terms of tumor targeting, photosensitivity and fluorescence. Therefore, cyclodextrin polyrotaxanes would be endowed with tumor targeting, photosensitivity and fluorescence, when they were capped with porphyrins. In this project, we intend to fabricate pseudopolyrotaxanes with β-cyclodextrin and PPG by supramolecular self-assembling, and synthesize β-cyclodextrin polyrotaxanes by click chemistry using biocompatible water-soluble porphyrins as stoppers. Then the β-cyclodextrin polyrotaxanes will be modified with water-soluble biocompatible reagents. The biocompatibility, tumor targeting, photosensitivity and fluorescence of synthesized polyrotaxanes will be studied through cell and animal experiments, and the relationship of the sizes, as well as surface chemical states of the polyrotaxanes and their biological effects will be revealed. Finally, the polyrotaxanes will be covalently coupled with hydrophobic anticancer drugs, and their theraputic activity and the penetration of drugs in tumor tissue will be investigated, and the combined treatment of antineoplastic chemotherapy and photodynamic therapy will be evaluated by cell and animal experiments. This research aims to achieve integration of photodynamic therapy and chemotherapy, and lay a solid foundation for application of cyclodextrin polyrotaxanes in drug delivery field.

药物载体在肿瘤组织中的渗透与扩散对抗肿瘤药物疗效有重要影响。较小纳米尺寸的环糊精聚轮烷药物载体在肿瘤组织中具有较强的渗透能力，但缺乏主动靶向性。而卟啉具有好的肿瘤靶向性、光敏性和荧光性。因此，合成卟啉封端的环糊精聚轮烷可使其具有肿瘤靶向性、光敏性和荧光性。本项目拟用β-环糊精为主体、聚丙二醇为客体，通过超分子自组装形成准聚轮烷，再以生物相容的水溶性卟啉作封端剂用点击化学封端制备β-环糊精聚轮烷，并用生物相容的水溶性试剂对合成的聚轮烷进行修饰。通过细胞和动物实验研究合成聚轮烷的生物相容性、肿瘤靶向性、光敏性和荧光性，揭示聚轮烷的尺寸和表面化学状态与其生物学效应的关系。最后，在合成的聚轮烷表面共价偶联疏水的抗肿瘤药物，研究其对抗肿瘤药物在肿瘤组织中渗透和疗效的影响，并评价卟啉的光动力学治疗和抗肿瘤药物的化疗对肿瘤的联合疗效。实现光动力学疗法和化疗的有机结合，为其在药物传输领域的应用奠定基础。

肿瘤严重危害着人们的健康和生命，肿瘤治疗也早已成为研究的热点和难点。化疗是治疗肿瘤的重要手段之一，但目前大部分的化疗药物水溶性差且缺乏靶向性，表现出严重的毒副作用，并且小分子的药物在体内循环时间较短，治疗肿瘤效果较差。.本项目针对目前肿瘤治疗存在的问题，制备了几种生物相容性好的载药材料聚轮烷，具有较小纳米尺寸的基于环糊精的聚轮烷可以改善抗肿瘤药物的水溶性、延长药物在体内的循环时间、降低抗肿瘤药物的毒副作用。.卟啉具有荧光性和光热效应，本项目首先合成了胺基卟啉作为封端剂，通过核磁、质朴等测试手段对其结构进行表征，然后用卟啉封端基于环糊精的准轮烷，通过NMR、XRD及HR-TEM对其结构和形态进行表征，对合成的聚轮烷生物相容性修饰、药物负载及生物性能研究，合成的聚轮烷具有较好的生物相容性，负载药物释放出来仍具有原来的药效。.通过一锅法合成了环糊精封端的水溶性聚轮烷，提出了一种合成聚轮烷的新方法，这种方法合成的聚轮烷产率和覆盖率较高，且通过此法合成的聚轮烷无需再对其进行表面修饰，即可用于生物性能研究，生物性能研究显示，此种水溶性聚轮烷具有较好的生物相容性。.用小分子对合成的不同分子量的聚轮烷进行修饰，其中获得一种具有肿瘤细胞毒性和抗多药耐药作用的特异性聚轮烷，对其进行药物负载和生物性能研究， 研究结果显示特异性聚轮烷是较好的材料协同抗肿瘤药物治疗肿瘤。.通过对一系列聚轮烷研究，在合成方面我们开发了新的一锅法合成水溶性聚轮烷，这种方法提高了聚轮烷的合成产率及环糊精的覆盖率，为今后合成聚轮烷提供更有效的方法。用光敏剂卟啉封端合成聚轮烷，得到具有荧光和光热效应的聚轮烷。用不同的小分子修饰聚轮烷，负载不同的药物，以及对其生物性能进行研究，为聚轮烷在生物医药方面的应用提供了理论和实验基础。