早期应激后Homer1蛋白改变对海马学习、记忆功能的作用和机制研究

Mental disorders have become the major reason for death, disability and the economic burden. As early life stress is associated with susceptibility to psychopathology in adults, its pathogenic mechanism has been not clear yet. Previous studies indicated that Homer1 protein in postsynaptic density (PSD) played crucial roles in regulation of brain injury induced by stress. On the basis of established research platform for brain injury caused by maternal deprivation (MD) which is a widely-used animal model for early life stress, proposer plan to.elucidate the molecular mechanism underlying Homer1a and mGluR5/Homer1 path way by using overexpression of Homer1a or blockade of mGluR5 signaling in hippocampus of rats. This subject on Homer1a and its related signal pathway is to investigate the mechansim of effects of early life stress on learning and memory of hippocampus,which also considers the effects of drugs. It is expected to provide an important theoretical basis for the study of pathogenic mechanism of mental diseases caused by early life stress from neural development.

精神障碍已经成为死亡、残疾和经济负担的主要原因，早期创伤性应激是成年期精神障碍的重要诱因之一。但是，对于其致病机理，目前尚不清楚。以往研究和申请人前期研究表明，突触后致密物质（PSD）中的Homer1蛋白在应激对脑损伤的调控过程中发挥关键作用。本项目拟利用已建立的早期应激对脑功能损伤的研究平台，选择大鼠的三种不同模式的母子分离（MD）早期应激模型，通过在体过表达Homer1a（腺病毒转染）和抑制mGluR5/Homer1通路（注射mGluR5抑制剂），明确Homer1a和mGluR5/Homer1通路在早期应激中的作用机制。本课题以Homer1a及相关信号通路为切入点，研究MD对海马学习、记忆功能影响的机制，初步探索有效的药物预防及干预措施，为从神经发育角度研究早期应激导致的精神障碍的致病机理提供重要理论依据。

精神障碍已经成为死亡、残疾和经济负担的主要原因，早期创伤性应激是成年期精神障碍的重要诱因之一。但是，对于其致病机理，目前尚不清楚。以往研究和申请人前期研究表明，突触后致密物质（PSD）中的Homer1蛋白在应激对脑损伤的调控过程中发挥关键作用。本项目利用已建立的早期应激对脑功能损伤的研究平台，选择大鼠和小鼠的MD/MS早期应激模型，综合使用western blot、QT-PCR、免疫共沉淀等分子生物学和高架十字迷宫、MWM水迷宫等行为学测试方法，通过在体过表达Homer1a和抑制mGluR5/Homer1a通路，明确Homer1a和mGluR5/Homer1a通路在早期应激中的作用。本课题以Homer1a及相关信号通路为切入点，研究MD/MS对海马学习、记忆功能影响的机制，初步探索有效的药物预防及干预措施，为从神经发育角度研究早期应激导致的精神障碍的致病机理提供重要理论依据。研究发现：（1）母子分离在大鼠中引起了长期的不利的行为学后果，表现为焦虑样行为增加和海马相关的空间学习与记忆能力受损，并一直持续到青春期中期。母子分离也改变了大鼠海马中Homer1蛋白水平的变化趋势，对GR和mGluR5/Homer1信号通路的调控表明，这两种信号通路和母子分离引起不利的行为学后果有关系。（2）小鼠在青春期中期的行为学测试中表明C57BL/6小鼠对应激有回弹性的行为学表现，这种回弹性可能与伴随增加的Homer1a蛋白表达以及相伴减少的GR蛋白表达有关。对照组和母子分离组小鼠对酒精注射也表现出了对应激的回弹性的行为学表现，而白藜芦醇使这种行为学上的回弹性正常化。