清醒绒猴听皮层对节律声刺激在丘脑神经元反应的调控

In sound processing, time is an essential dimension of auditory signals. How the brain processes temporal information embedded in sound remains a core question in auditory research, as temporal information is crucial for perceiving and discriminating communication sounds such as human speech as well as music melody and rhythm. So far, it remains largely unknown the circuit mechanisms underlying sound temporal processing in thalamocortical circuits. Extracellular and intracellular studies in awake animals showed that auditory neurons use temporal coding and firing rate based rate coding to encode slow and fast changing time-varying stimuli respectively. Most neurons in auditory thalamus use temporal coding whereas more neurons in auditory cortex use rate coding. More interestingly, in comparison with auditory cortex, the auditory thalamus has more proportion of mixed neurons which use both temporal and rate codlings. How do the neural responses to time-varying stimuli transform from auditory thalamus to cortex? Whether and how does the auditory cortex modulate the auditory response to time-varying stimuli in auditory thalamus? To answer these questions, we plan to identify the thalamocortical circuitry mechanisms underlying temporal coding schemes to time-vary stimuli by activating/inactivating the neural activities in auditory cortex, which will improve our understanding of temporal processing in thalamocortical circuitry in awake animals.

大脑如何对声刺激进行时域信号编码是当今听觉研究的核心问题，因为时域信号编码对语言和音乐的感知和识别至关重要。研究表明：听觉系统的神经元对慢节律的声音采用时间编码的方式而对快节律的声音采用发放频率编码的方式。在听觉的上行传导通路上，神经元对节律声刺激的编码发生了从时间编码到发放频率编码的转变。听觉丘脑神经元主要采用时间编码的方式而听皮层神经元更多采用发放频率编码的方式。研究者还发现听觉丘脑同时采用时间和发放频率编码的混合神经元的比例远远高于听皮层。那么，声音信号从听觉丘脑上传到皮层时，对节律声刺激的编码方式如何转换？ 听皮层对节律声刺激在丘脑所诱发的反应是否具有调控作用？如何调控？为了回答这些问题，本项目拟以清醒绒猴为研究对象，通过传统的电刺激、降温冷却以及先进的光遗传学方法来调控听皮层活性，进而研究听皮层对节律声刺激在丘脑反应的调控。该研究将揭示节律声刺激在皮层丘脑环路中的加工处理过程。

听觉是仅次于视觉的人类感知和认识世界的主要感觉系统。清醒大脑如何编码和处理声音刺激信息是听觉研究的核心问题，对解析语言、音乐和自然界声音的神经编码机制至关重要。过去由于研究手段的局限，听觉研究基本是在麻醉动物上开展的。然而，大量研究表明，听觉系统尤其听皮层的功能受麻醉影响非常大，尤其对神经元编码声音中时间信息影响显著。因此，在清醒动物上研究听觉编码的神经环路机制意义深远。本研究课题以清醒狨猴为研究对象，首先通过单细胞细胞外记录方法来研究清醒狨猴听觉丘脑神经元的听反应特性；其次，通过可逆性冷冻降温技术失活听皮层，研究听皮层对丘脑神经元的反馈调控。研究结果如下：（1）清醒狨猴听皮层主要影响丘脑神经元的时间响应特性：失活听皮层对内膝体（MGB）神经元对声音刺激起始反应的影响很小但对其持续反应具有较强调控作用。研究结果表明：MGB神经元的起始反应依赖于中脑的上行输入而持续反应来源于皮层的反馈调控。该结果还提示：清醒动物听皮层神经元普遍存在的持续放电活动可能是皮层微环路之间的相互作用产生的，而不是由于丘脑上行输入；（2）听皮层调控MGB神经元的频率调谐特性：MGB神经元频率选择的敏感性改变但最佳频率不会偏移。另外，听皮层对神经元频率调谐特性的调控具有亚核团特异性；（3）听皮层对MGB神经元存在普遍的增益调制, 然而失活听皮层后部分MGB神经元自发反应增强但其诱发反应却减少, 表明听皮层对丘脑存在复杂的非线性调控；（4）听皮层对MGB神经元编码时间信息有调控性影响，尤其对非同步化反应存在显著调控，听皮层失活后非同步化反应神经元的持续放电消失。该研究课题首次在清醒狨猴上建立了慢性可逆失活听皮层的方法，并首次发现了清醒狨猴听皮层对听觉丘脑存在普遍和多样化调控影响，这种自上而下的反馈调控能帮助动物更好地应对随时变化的环境。该研究有助于我们理解动物在清醒状态下听皮层如何调控内膝体神经元的活动，尤其对内膝体编码时间信息的调控。这些结果将为研究意识清醒状态下皮层丘脑环路的工作机制奠定基础。该研究课题培养了硕士研究生一名，研究成果已经成文正在投稿阶段。