四氯苯醌介导线粒体依赖性铁死亡相关神经毒性的分子机制研究

Pentachlorophenol (PCP), a persistent organic pollutant, has been widely used as an insecticide, antimicrobial and preservative. It can be converted to a highly active metabolite tetrachlorobenzoquinone (TCBQ) under certain conditions. Although the toxicity of PCP has been reported，there are still some deficiencies in exploring the mechanism of PCP toxicity. Therefore, it is necessary to study the toxicity of TCBQ. Our previous studies have confirmed that TCBQ induces neuronal programmed cell death (PCD) events, such as apoptosis and necrosis, but these classical PCDs do not fully explain the morphological and biochemical characteristics of cells exposed to TCBQ. Ferroptosis is a new type of PCD proposed in recent years. The mitochondrial shrinkage and the accumulation of lethal reactive oxygen species (ROS) in cells exposed to TCBQ suggest that ferroptosis may be involved in the neurotoxic effects induced by TCBQ. But the exact molecular mechanisms remain unclear. Overall, our project aims to study the role of ferroptosis in the process of TCBQ-induced PCD from the perspective of mitochondrial iron levels and mitochondrial function. And more importantly, our study will provide theoretical guidance for the future research on human nervous system risk assessment of halogenated phenolic compounds and their metabolites.

持久性有机污染物五氯酚（PCP）作为杀虫剂、抗菌剂和防腐剂曾被广泛使用，它可在一定条件下转化得到高活性的代谢产物四氯苯醌（TCBQ）。尽管PCP的毒性效应已有诸多报道，但对其毒性机制的认知仍有不足，因此有必要开展TCBQ相关的毒性研究。我们前期研究证实TCBQ诱导神经细胞程序性死亡（PCD）事件的发生，例如凋亡和坏死等，但这些经典的PCD不能完全解释TCBQ暴露下细胞形态学和生化特征的改变。铁死亡是近年来被提出的一种新型PCD，TCBQ暴露下细胞线粒体发生皱缩，同时致死性活性氧大量积累，提示铁死亡可能参与TCBQ诱导的神经毒性效应，但具体机制尚不清楚。本项目拟研究铁死亡参与TCBQ诱导神经细胞PCD的过程，并从线粒体铁水平和线粒体功能的角度，系统阐述TCBQ诱导铁死亡的分子机制。本研究将为环境中卤代酚类化合物及其醌类代谢产物对神经系统潜在风险的评估提供理论指导。

持久性有机污染物（POPs）可在环境中长期积累，对生态环境和人体健康造成巨大的威胁，其毒性越来越受到人们的重视。POPs虽化学性质稳定，但在环境或生物体内仍可代谢产生高活性的醌类代谢产物。环境中卤代酚类化合物的神经毒性机制仍不清楚，研究其醌类代谢产物的神经毒性可为深入研究卤代酚类化合物的毒性机制提供理论依据和治疗靶点。铁死亡是近年来发现的一种程序性细胞死亡方式，与神经系统疾病的发生和发展密切相关。我们探究了五氯酚（PCP）的高活性氯代醌类代谢产物-四氯苯醌（TCBQ）诱导神经细胞铁死亡的分子机制，主要涉及铁离子代谢失衡（铁离子输入/输出异常和铁离子累积的发生）和GPX4表达的降低，从而诱导脂质过氧化物的生成。而Nrf2的活化状态是决定TCBQ诱导神经细胞铁死亡程度的一个重要因素。Nrf2的激活分别通过提高FTH1的表达（增强细胞的储铁能力）和GSH水平（恢复GPX4活性）来拮抗TCBQ诱导的脂质过氧化，进而对铁死亡产生负反馈调节。除了对氯代醌类代谢产物神经毒性方面的研究，本项目对环境污染物的溴代醌类代谢产物-多溴联苯醌（PBDEQ）和应用广泛的纳米氧化锌的神经毒性也进行了探究。PBDEQ诱导神经细胞DNA损伤和凋亡的发生，而p53的活化导致BV2细胞周期阻滞在G2/M期，以帮助细胞修复DNA损伤，最终减轻PBDEQ诱导的神经毒性。纳米颗粒-ZnONPs通过Zn2+-ROS-JNK-自噬正反馈调节回路诱导神经细胞自噬性死亡。以上研究为寻找安全有效的环境污染物神经毒性的干预靶点提供了可能。