锶-骨性蛋白配体的形成及其在仿生液晶态环境中与骨细胞的相互作用机制研究

Trace mineral ions play a key role in bone regeneration and repair. However, the mechanisms involved in the mobilization of their biological functions have not been reported. The key scientific issues to be studied in this project are the mechanism of the formation of strontium-osteogenic protein ligands (SOPL) and their interactions with bone cells in biomimetic liquid crystal microenvironments. As there is a great variety of trace mineral ions in bone tissue, in this project, by taking the combination of strontium ions and calcium-sensing osteogenic proteins as the pivot, we reveal the thermodynamic and dynamic laws of the formation SOPL through specific recognitions and combinations at the molecular level. More importantly, we simulate the biological microenvironment of bone mineral ions in vivo, and systematically investigate bone cellular responses induced by SOPL in the biomimetic microenvironment. We illuminate the molecular mechanisms of cellular responses and signaling pathway mediated by SOPL in the biomimetic liquid crystalline microenvironment. On the basis of these studies, we establish a novel strategy and method for exploring the mechanisms of mineral ions in bone regeneration and repair, paving the way for understanding the roles of other functional bone mineral ions in bone regeneration and repair.

微量矿物离子在骨组织再生与修复过程中发挥无可替代的作用，但对其启动生物功能途径的作用机制尚未见文献报道。本项目拟解决的关键科学问题是微量骨矿物离子-骨性蛋白配体的形成及其在仿生液晶态环境中与骨性细胞的相互作用机制。由于微量骨矿物离子种类繁多，本项目拟以Sr(II)与钙敏感骨性蛋白的结合为核心，创新性地在分子水平上揭示Sr(II)与钙敏感骨性蛋白特异识别、结合形成配体的热力学和动力学规律；更重要的是，本项目还模仿骨性矿物离子体内生物学微环境，系统研究Sr(II)-骨性蛋白配体的生化形态在仿生微环境中影响骨性细胞应答的机制，探明Sr(II)-骨性蛋白作用配体在仿生液晶态微环境中介导骨性细胞响应和细胞内相关信号转导通路。在上述研究的基础上，建立骨矿物离子在骨组织再生或修复过程中的作用机制研究的新思路和新方法，为探讨其它骨矿物离子在骨再生或修复过程中的作用机制开辟一个新途径。

骨矿物离子在骨组织的功能承载和新陈代谢过程中扮演关键角色，基于离子成分仿生的组织再生与理化功能适配是硬组织修复材料临床应用的重要途径。目前，关于骨矿物离子调控骨修复材料的研究常常限于其生物功能性，在离子对骨修复材料的理化和结构特性与生物应答影响机制方面缺乏深入探讨。本项目从生物磷灰石仿生的角度，以骨矿物离子（锶/铁/锰）为研究对象，以具有优异理化性能、特定结构形态和促组织再生活性的磷酸盐/硅酸盐基生物材料为研究模型，从不同维度和水平研究装载不同结构形态离子的骨修复材料的理化性质和结构特征及其对生物蛋白分子交互、细胞响应及组织应答等行为的影响规律，探讨骨矿物离子掺杂材料的生物机理与功能途径。结果表明：掺杂骨矿物离子显著影响材料的组成、形貌和结构，有效改善材料的理化性能，明显提高材料的降解性能，在活性离子的持续可控释放的基础上，显著促进体外间充质干细胞/静脉内皮细胞的成骨成血管分化和体内软硬组织再生，抑制巨噬细胞的破骨活性；材料中离子的特定理化与结构形态直接介导其摄取/代谢活动、利用度及生物效应。通过离子掺杂策略，对材料的理化特性、生物降解性、生物相容性、蛋白交互作用及促成骨成血管活性进行协同调控，为提高骨矿物离子在临床骨缺损修复中的实用价值奠定了基础。同时，通过建立骨矿物离子掺杂仿生材料的生物学效应与其相关理化特性及结构形态之间的联系，将更全面、准确地理解骨矿物离子在体内的生理功能和作用原理。