GSTp通过抑制JAK/STAT3激活而调控AngII所致血管平滑肌细胞增殖的分子机理研究

血管平滑肌细胞（VSMCs）异常增殖是动脉粥样硬化、高血压和血管成形术后再狭窄的共同病理学基础。 AngⅡ在VAMCs增殖以及上述疾病的产生发展中占重要地位。谷胱苷肽 S-转移酶pi（GSTp）不仅是细胞内解毒酶，也可通过蛋白间的直接作用调控细胞信号分子的活性。我们的研究表明，GSTp抑制AngⅡ引起的VSMCs的增殖，且明显抑制AngⅡ对JAK/STAT3的激活和STAT3转录活性。本项目拟深入分析GSTp抑制VSMCs增殖的分子机制，主要研究内容如下：利用过表达和RNAi实验观察GSTp对AngⅡ所致STAT3磷酸化和二聚化激活的作用；确定GSTp与STAT3结合的结构域；检测GSTp与STAT3结合的动力学；比较GSTp及酶活突变体对AngⅡ所致VSMCs增殖的影响；GSTp对STAT3下游相关蛋白表达的作用。以上研究对深入了解GSTp在维持血管稳态、抑制相关疾病的发展具重要意义。

谷胱甘肽-S转移酶（GSTp）不仅作为酶降解胞内异源物质，还通过非催化性蛋白与蛋白之间的结合作用调控细胞内信号转导途径。血管平滑肌细胞（VSMC）异常增殖是动脉粥样硬化、高血压和血管成形术后再狭窄的共同病理学基础。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在VAMCs增殖以及上述疾病的产生发展中占重要地位。我们的研究揭示了GSTp在抑制AngⅡ引起的VSMC增殖和迁移中发挥的重要作用。利用过表达和RNAi实验，我们发现GSTp显著抑制AngⅡ引起的VSMCs由静息期向增殖期的转化，从而阻止VAMC增殖，同时阻止AngⅡ引起的VAMC的肥大和迁移。机理研究显示GSTp明显抑制AngⅡ对STAT3的激活和入核促进作用，减少下游相关蛋白的表达。免疫共沉淀、质谱分析和激光共聚焦实验结果表明， GSTp可与STAT3形成复合物，GSTp与STAT3的结合阻止了AngⅡ引起的Src和STAT3的结合，从而抑制了AngⅡ-Src-STAT3通路的信号转导。GSTp的这些作用与其转移酶的活性没有相关性。除此之外，GSTp在还可以抑制PDGF引起的VAMC增殖以上研究说明GSTp作为一种负调控因子，在血管损伤修复中发挥重要作用，该研究对深入了解GSTp在维持血管稳态、抑制相关疾病发展中的作用具重要意义。