外源性CCK-8对吗啡精神依赖和复吸的影响及作用机制研究

阿片精神依赖和复吸是大脑特定神经系统中由不良适应所介导的异常方式的学习和记忆，是目前成瘾研究的难点。八肽胆囊收缩素（CCK-8）是目前作用最强的内源性抗阿片肽，CCK受体拮抗剂可减轻戒断症状，有一定的抗复吸作用，而我们的研究却发现高浓度外源性CCK-8也能减轻戒断症状，与CCK受体拮抗剂产生了同样的效果，提示高浓度外源性CCK-8的药理作用与内源性CCK-8并不一致。有研究表明外源性CCK-8在情感、认知和学习记忆等方面具有重要作用，但CCK-8在吗啡精神依赖和复吸方面的作用报道甚少，本课题拟通过观察外源性CCK-8对吗啡依赖及复吸、海马突触可塑性、学习记忆及对多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经递质的影响，从行为学、学习记忆、神经化学角度探讨外源性CCK-8对吗啡精神依赖及复吸过程的调节作用及其量效关系和相关机制，为CCK-8在戒毒方面的实际应用提供系统、可靠的理论依据。

阿片精神依赖和复吸与慢性阿片处理过程中机体学习和记忆功能的适应性改变有关，是目前成瘾研究的难点。本研究首次系统地阐明了外源性CCK-8在吗啡依赖及复吸过程中的作用，通过水迷宫及海马齿状回（DG）—穿通通路（LPP）的长时程增强（LTP）模型从动物行为学和电生理水平分别观察了CCK-8与吗啡对学习和记忆过程的影响，探讨了CCK-8参与吗啡依赖及复吸过程的学习记忆机制。结果发现：①外源性大剂量CCK-8对吗啡精神依赖及复吸过程具有显著的调节作用，并且可以有效缓解吗啡成瘾大鼠的催促戒断症状，抑制吗啡条件性位置厌恶；②吗啡急性处理可以损害大鼠海马LTP，而CCK-8可以明显易化大鼠海马LTP，并且1 µg CCK-8可以有效抑制吗啡急性处理对大鼠海马LTP的损害作用；③通过小鼠水迷宫实验发现，CCK-8本身可促进小鼠的空间学习和记忆，并可以明显改善吗啡对空间参考记忆获得和保持的损害。上述研究成果为深入研究CCK-8在药物成瘾中的病理或药理作用奠定了坚实的基础，为药物成瘾的防治提供了新的靶点；同时拓展了对CCK生物学功能的认识，具有重要的学术价值和理论意义。