基于新生血管显像研究MSC治疗缺血性脑血管病的转化医学关键问题

针对缺血性脑血管病的间充质干细胞（MSC）治疗，拟利用核素新生血管成像，并结合其他先进技术，研究如何更好地促进新生血管生成等关键科学问题。拟利用大鼠和猴的脑缺血模型，使用小动物专用及临床PET（/CT）和SPECT/CT等先进设备，通过99mTc、18F和68Ga标记RGD的整合素受体显像，活体动态观察新生血管的生成、变化规律和影响因素；并结合18F-MISO乏氧显像、99mTc-ECD血流灌注显像及18F-FDG糖代谢显像明确新生血管生成与病变乏氧、血流灌注和代谢恢复的内在联系；在此基础上，明确MSC治疗中与新生血管相关的作用，建立MSC最佳的治疗时机、输入路径和有效的调控方法，以及结合荧光显微成像、病理及免疫组化共同分析MSC的归宿，结合治疗过程中的血清差异蛋白质组分析寻找可能具有指导价值的血清标志物。进而帮助解决MSC治疗缺血性脑血管病的相关临床转化难题，建立可行的分子影像评估方法。

针对脑梗死等缺血性疾病，移植间充质干细胞（MSC）及血管生长因子等促进血管新生的治疗开辟了一条新的途径，但临床上缺乏监测血管新生的有效方法。本课题建立了针对整合素受体的新生血管显像新方法，利用大鼠脑梗模型，通过小动物专用microPET和nanoSPECT/CT显像，研究了如何通过新生血管显像明确MSC在促进血管新生治疗缺血性脑血管疾中所发挥的作用，探索了相关影响因素，力求解决其临床转化过程中的关键难题。在此基础上，对所建立的新方法68Ga-PRGD2 PET/CT进行了系列的临床转化研究。.研究主要取得以下两个方面的成果：一是通过系统深入的研究，建立了基于整合素受体新生血管显像评估MSC治疗脑梗的可行有效方法，并解决了一系列临床转化需解决的关键问题。研究发现，以新生血管显像评估MSC和血管内皮生长因子VEGF治疗脑梗均有促进血管新生的作用。大鼠脑梗建模后7天，99mTc-3PRGD2 nanoSPECT/CT显示梗死灶周边血管新生达到最高，其摄取值与27天时99mTc-ECD SPECT/CT显示的血流灌注恢复及28天时18F-FDG microPET显示的代谢恢复呈正相关（P值分别为0.008和0.012），且与大鼠行为学的恢复一致。二是在国际上率先临床转化了新生血管显像新方法68Ga-PRGD2 PET/CT，用于评估缺血性脑血管疾病并获得了较好的效果。初步临床研究发现，亚急性期脑梗患者病变周围可见点片状68Ga-PRGD2摄取增高，最高摄取约在2周，增高的程度与病变范围呈正相关（r=0.835，P=0.003）；颅内大动脉粥样硬化重度狭窄患者中，近期脑梗者的摄取显著高于无脑梗发作者（P=0.014），且摄取程度与13N-Amonia PET/CT 显示的脑血流灌注呈负相关（r=-0.731，P=0.011）；此外，68Ga-PRGD2 PET/CT用于评估了伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性小动脉病（CADASIL）患者，发现部分白质病变和梗死灶周边存在68Ga-PRGD2摄取，提示血管新生。. 总之，本研究在国际上率先实现了一种针对整合素受体新生血管显像新方法——68Ga-PRGD2 PET/CT的临床转化，为脑梗后血管新生的评估及MSC治疗等提供了一种灵敏、定量的影像评估手段，对血管新生相关疾病的诊断和指导治疗具有重要意义。