融合基因PTPRZ1-MET通过强制受体二聚化引起的MET通路异常激活介导胶质瘤侵润性生长的研究

We discovered and reported fusion gene PTPRZ1-MET firstly in the world through whole transcriptome sequencing of glioma. The fusion gene is significantly correlated with prognoses, however, the mechanism underlying the correlation has not been revealed. We analyzed the protein structure characteristic of the PTPRZ1-MET product and predicated that this fusion gene could cause glioma infiltrative growth through dysfunction of MET signaling introduced by enhanced dimerization. In the present work, we will detect the activity of MET signaling of PTPRZ1-MET positive glioma tissue, validate if PTPRZ1-MET could cause enhanced dimerization and dysregulation of MET, and lead to infiltrative growth of glioma finally. We will also check if MET inhibitor could reverse the tumor growth in the PTPRZ1-MET mice model in order to verify MET hyperactivation upon PTPRZ1-MET, and also provide theoretical basis for targeted therapy of PTPRZ1-MET positive glioma patients using MET inhibitor.

本研究团队通过胶质瘤全转录组测序在国际上首次发现了融合基因PTPRZ1-MET。该基因与胶质瘤进展及患者预后显著相关，但其中机制尚未研究。本团队前期通过PTPRZ1-MET基因产物的蛋白结构分析预测，该融合基因可能通过强制MET单体二聚化引起MET通路异常激活，并介导胶质瘤细胞迁移侵润能力增强，最终导致肿瘤扩散和发展。本项目将检测PTPRZ1-MET阳性患者组织中的MET通路异常激活状态，通过表达PTPRZ1-MET的细胞系及动物模型验证PTPRZ1-MET能否引起MET二聚化及MET通路激活，并最终导致胶质瘤的侵润性生长。本项目还将观察MET抑制剂对PTPRZ1-MET动物模型的肿瘤抑制效果，以回复验证PTPRZ1-MET对MET通路的激活，同时也为将来使用MET抑制剂靶向治疗PTPRZ1-MET阳性胶质瘤患者提供理论依据。

脑胶质瘤是最常见的成人原发性颅内恶性肿瘤，致残致死率高、标准治疗效果不佳。多数低度恶性脑胶质瘤会进展、恶化为继发性胶质母细胞瘤(secondary glioblastoma, sGBM)，遗传学变异是驱动低级别胶质瘤向继发性胶质母细胞瘤进展的重要机制。本研究通过刻画继发胶质母细胞瘤的基因突变全景图提出融合基因PTPRZ1-MET是继发胶质母细胞瘤的特异遗传学变异，并对该融合基因驱动胶质瘤恶性进展的机制进行了解析。本项目首次证实PTPRZ1-MET是驱动低级别脑胶质瘤向高级别恶性进展的关键机制；首次在基因变异全景图的广度提出sGBM克隆进化模型；本项目的研究结果为继发胶质母细胞瘤的新型靶向药物临床试验提供了科学依据，促进了该项临床试验的成功开展，截止结题，该项临床试验已完成临床一期。本项目的主要结果于2018年11月发表于期刊CELL（文章题目Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor）。本项目首次从基因突变全景图的角度凸显了PTPRZ1-MET在驱动低级别胶质瘤恶性进展中的作用，并阐述其机制。为进一步针对研发胶质瘤的靶向治疗方案提供了理论基础。