Daxx/STAT3/PTEN信号通路介导姜黄素烟酸酯对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用与机制

Inhibition of vascular smooth muscle cell (VSMCs) proliferation is a key to prevent and cure vascular stenosis, and also is very important to relief the atherosclerotic vascular disease. The phlegm-turbid and blood stasis are the important pathogenesis of vascular proliferative cardiovascular and cerebrovascular diseases. Base on Chinese huatanhuoxue theory and combination principles, we have combined nicotinic acid which can huatan and curcumin which can huoxue, and got the independent intellectual property rights of curcumin trinicotinate (CurTn). We hope CurTn is synergism to inhibite the proliferation of VSMCs. STAT3/PTEN signaling pathway is closely related to the proliferation of VSMCs, which is regulated by Daxx long-term researching in our laboratory. But whether the signaling pathway of Daxx/STAT3/PTEN mediates VSMCs proliferation is not clear. On the basis of our previous research, The project will investigate the relationship between the new signal pathway of Daxx/STAT3/PTEN and vascular proliferation by cells in vitro and balloon injury model of rats. At the same time, the project will investigate the effect and mechanism of CurTn inhibiting VSMCs proliferation. Our project will provide a new research ideas about integration of modern science and technology and traditional Chinese medicine theory for the combination of traditional Chinese and Western medicine to prevent and cure cardiovascular and cerebrovascular diseases, and new theoretical and experimental basis for prevention and treatment of vascular stenosis disease.

抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖既是防治血管狭窄的关键，又是延缓动脉粥样硬化（AS）性心脑血管疾病的重要举措。痰浊、血瘀是血管增生性心脑血管疾病的重要病机之一，基于中医化痰活血理论和药物拼合原理，我们把调脂（即化痰）的烟酸与活血的姜黄素进行拼合，得到了具有自主知识产权的新型化合物姜黄素烟酸酯，以期达到协同增效目的。信号通路STAT3/PTEN与VSMCs增殖密切相关，本课题组长期研究的Daxx蛋白也调节VSMCs增殖，但是否通过该信号通路还不清楚。本项目在前期研究的基础上，预采用离体细胞和整体球囊损伤大鼠模型，深入探讨Daxx/STAT3/PTEN这条新的信号通路与血管增殖的关系，以及姜黄素烟酸酯抑制VSMCs增殖的作用及机制。该项目的开展将为中西医结合防治心脑血管疾病提供一个全新的整合现代科学技术和传统中医理论的研究思路，也为血管狭窄性疾病的新药研发以及药物新靶点的揭示提供理论依据。

血管平滑肌细胞 (VSMCs) 异常增殖引起的血管狭窄是许多心脑血管疾病的重要病理基础，抑制VSMCs的异常增殖就可以抑制血管壁肥厚，延缓动脉硬化、血管术后重构等各种病理改变，从而防治多种心脑血管疾病。我们课题组关注的Fas死亡结构域相关蛋白Daxx能抑制AngII诱导的VSMCs表型转换和增殖，其机制与阻滞G0/G1向S期转化，调节STAT3/PTEN/AKT信号通路有关；Daxx能显著抑制腹主动脉球囊损伤后内膜的增厚、HepG2肝细胞胆固醇合成以及巨噬细胞胆固醇蓄积。这部分研究证实Daxx具有潜在的血管保护作用和抗动脉粥样硬化的效应，为寻找药物作用新靶标提供新的实验数据。.VSMCs的异常增殖与中医学的胸痹、中风等疾病密切相关。化痰活血法是治疗血管增生性病变导致的心脑血管疾病的有效方法。痰浊与血脂关系密切，中医把血脂升高看成痰浊内阻，调脂是治疗心脑血管疾病的有效手段之一。我们把调脂的烟酸和活血的姜黄素拼合在一起，得到的新型化合物姜黄素烟酸酯，希望它发挥协同作用。我们观察到烟酸姜黄素酯抑制AngII诱导的VSMC增殖、迁移和表型转化，其机制与调节Daxx/STAT3/PTEN信号通路有关。烟酸姜黄素酯也保护血管内皮细胞。为增加烟酸姜黄素酯的生物利用度，我们制备烟酸姜黄素酯纳米粒，注射动物，观察含药纳米粒对动脉粥样硬化小鼠的作用。我们的这一步部分工作为烟酸姜黄素酯抗动脉粥样硬化作用提供了新的实验依据。同时，我们观察到其他单体成分比如夏枯草水提取物、竹节参皂苷和乙酰水杨酸姜黄素酯都能显著抑制VSMCs增殖与迁移，其主要机制可能与上调Daxx、PTEN蛋白表达有关。这部分研究为心血管疾病的防治药物研发提供新的理论和实验支持。.本项目资助共发表论文13篇，其中SCI4篇，申请发明专利1项（已经接到授权办登通知书）；资助培养硕士研究生5个。