基于天然多酮类化合物结构改造的NDM-1抑制剂的设计、合成和构效研究

Discovery of the NDM-1 inhibitors is one of the most important topics of the research of superbug. Hence, several naturally occurring and synthetic compounds with some NDM-1 inhibitory activity are discovered. However, the discovery and development of NDM-1 inhibitors are still much challenging due to already found inhibitors with shortages of few structural types, relatively low efficiency and poor drugability. This project aims to design and synthesize a series of highly efficient NDM-1 inhibitors based on (1)the tricyclic core structure of the natural product polyketides; (2) the interaction between the two zinc ions and the inhibitor; (3) our research results on NDM-1 inhibitors;(4) the key synthetic step of the C-N coupling protocols that has been established by us. The inhibitory activity of all synthesized compounds will be assayed against purified NDM-1. The complexes of the representative inhibitors and NDM-1 catalytic domain will be co-crystallized and the inhibitor-protein interaction mode and the structure-activity relationship will be explored in detail. To the end, the general molecular mechanism of the corresponding NDM-1 competitive inhibitors will be established and several drug candidates of NDM-1 inhibitor with high potency and good drugability will be obtained.

寻找靶向I型新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）的抑制剂，是目前“超级细菌”相关领域研究的重要热点之一。近年来，具有一定NDM-1抑制活性的天然产物和合成化合物陆续见诸报道。但结构类型较少、活性相对较低且成药性较差，作用机制研究甚少等问题制约了NDM-1抑制剂的研发。本项目以NDM-1为药物靶，以天然多酮类化合物为模型化合物，基于抑制剂与双锌离子的结合特征，结合本课题组在NDM-1抑制剂研究中的前期工作基础，设计并利用C-N偶联反应作为关键步骤合成具有良好NDM-1抑制活性的天然多酮类似物；在分子水平测试所合成化合物的抑制活性，得到初步的构效关系；培养代表性化合物与NDM-1的复合物晶体并研究其作用模式，建立NDM-1与竞争性抑制剂的一般性作用机制；最终获得高效、低毒且成药性良好的NDM-1抑制剂药物候选物。

寻找靶向I型新德里金属β-内酰胺酶（NDM-1）的抑制剂，是目前“超级细菌”感染治疗药物相关领域研究的重要热点之一。近年来，具有一定NDM-1抑制活性的合成和天然源化合物陆续见诸报道。但已有化合物的结构类型成药性较差、活性与选择性方面存在明确缺陷，作用机制不明确等问题导致目前尚无一例具有临床开发价值的NDM-1抑制剂。.本项目利用基于结构的药物设计原理与利用传统中药典型结构活性化合物结构相结合的新药研发模式，设计并合成了18个N-酰化吲哚-2-羧酸酯类化合物，20个吡咯酰肼类化合物，6个Aldisin类化合物，9个2-氧代吡咯烷酰胺类化合物。建立了基于紫外光度的高通量的NDM-1抑制活性测试平台。对所合成的吡咯酰肼类化合物、Aldisin类化合物和2-氧代吡咯烷酰胺类化合物以及选定的典型天然源化合物进行了抑制活性研究，获得了初步的构效关系及2个先导化合物。同时，针对化合物合成过程中，关键C-N键的构建需求，进行了相应的Ullman型C-N偶联反应研究，获得了胺对醇高化学选择性的通用C-N偶联反应催化剂体系。.此外，还对基于荧光光度的NDM-1抑制活性测试方法的建立进行了初步的探索。设计并合成了系列具有良好固/液双态发光性质的噻吩并吡啶并咪唑类化合物和双呋喃环化合物，为进一步的荧光底物标记和基于荧光光度的NDM-1抑制活性测试方法的建立奠定了基础。.综上，本项目初步形成了基于结构的药物设计原理与中国传统中药活性成分药效团相结合的药物设计模式，构建了分子水平具有紫外光度法的高通量NDM－1抑制活性的研究平台，依据该模式和平台，获得了2个成药性良好的“超级细菌”临床治疗药物研发的的先导化合物，为进一步开展产NDM－1“超级细菌”临床治疗药物的研发及获得高活性NDM-1抑制剂并研究它们的作用机制奠定了良好的基础。