基于抗炎活性研究亚麻籽油改善胰岛素抵抗的作用机制及其物质基础

Insulin resistance (IR) is a common pathophysiological basis of noncommunicable chronic diseases (NCCDs), and inflammation is a primary cause of insulin resistance. Prevention of NCCDs and anti-inflammatory activity of flaxseed oil (FO) have been reported in many studies, and α-linolenic acid (ALA) and micronutrients were the material basis of FO. We hypothesized that all of components in FO are interconnected to varying degrees and contribute to ameliorating IR based on its anti-inflammatory activity. In this work, FO with different contents and structure of active components were obtained by controlling variety, position and processing technology, endotoxin-activated RAW 264.7 macrophages, TNF-α induced IR 3T3-L1 adipocytes and db/db mice were selected as subjects, change and linkage effects of oxidative damage markers, cytoplasmic lipid transport proteins (FABPs), lipids transcription factors (PPARα, SREBP-1, NF-κB), inflammatory mediators (NO, iNOS), inflammatory cytokines and transcription factors（NF-κB,IL-6, TNF-α, CRP and MCP-1）and insulin signal transduction regulatory factors（IRS-1, JNK1）were studied to reveal the synergy effects and additive effects among α-linolenic acid and micronutrients in FO.

胰岛素抵抗（IR）是多种慢性代谢疾病的共同病理基础，炎症反应是导致IR的首要因素。亚麻籽油（FO）防治慢性疾病功能和抗炎活性已有较多报道，α-亚麻酸和微量营养成分是FO发挥功效的物质基础，其共同作用对FO改善IR的影响和基于抗炎活性作用机制尚不清楚。基于此，本项目通过控制加工品种和部位、加工工艺获得组分有显著差异的FO，研究其对LPS诱导RAW 264.7炎症巨噬细胞、TNF-α诱导胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞以及db/db胰岛素抵抗小鼠的影响，重点分析氧化损伤标志物、脂质转运蛋白（FABPs）、脂质转录因子（PPARα、SREBP-1）、炎症介质（iNOS、NO）、炎症因子和转录因子（IL-6、TNF-α、CRP、MCP-1和NF-κB）、胰岛素信号转导调控因子（IRS-1、JNK1）的变化规律和联动效应，揭示FO中α-亚麻酸和微量营养成分在基于抗炎活性改善IR功能上的协同/累加效应。

胰岛素抵抗（IR）是多种慢性代谢疾病的共同病理基础，亚麻籽油（FO）改善肥胖和胰岛素抵抗备受关注。α-亚麻酸和木酚素是FO发挥功效的主要物质基础，其对FO基于抗炎活性改善IR的作用机制尚不清楚。基于此，本项目通过控制加工品种和部位、加工工艺获得α-亚麻酸和木酚素含量有显著差异FO基础上，以炎性信号通路-胰岛素信号转导为关键点，以肝脂质代谢稳态、内质网-线粒体轴、脂肪组织巨噬细胞代谢激活为中心，利用高脂诱导的C57BL/6J胰岛素抵抗小鼠为研究对象，结合LPS诱导RAW 264.7巨噬细胞极化系统而全面分析肝脂质代谢稳态失衡、内质网未折叠蛋白反应-线粒体自噬紊乱、脂肪组织巨噬细胞代谢激活在肥胖诱导的炎症和和胰岛素抵抗中的关键作用。在此基础上，分析FO中α-亚麻酸/木酚素对胰岛素抵抗的保护效应及潜在的作用机理。经过4年的努力，取得的主要研究成果有：1）通过品种筛选、加工部位和加工工艺控制获得了α-亚麻酸/木酚素/微量营养成分及氧化副产物含量具有显著差异的FO；2）阐释了α-亚麻酸/木酚素对系统水平和肝组织/脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的改善作用；3）基于脂质组学和分子生物学手段揭示FO能够通过改善α-亚麻酸及其链延长和去饱和产物（EPA/DPA/DHA）在肝组织亚脂质成分和细胞器特异性富集，抑制肝内质网未折叠蛋白反应的失活，上调JNK表达和磷酸化水平，改善肝线粒体损伤和自噬功能紊乱，从而拮抗肝组织炎症和胰岛素抵抗；4）进一步研究显示，α-亚麻酸能够抑制HIF1α/HIF1α诱导的脂肪细胞脂解反应增加，调控脂肪组织巨噬细胞（ATM）代谢激活过程中溶酶体依赖的脂质吞噬和炎性信号通路激活之间的稳态，进而改善脂肪组织胰岛素抵抗；5）亚麻木酚素对肥胖诱导的肝组织脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗具有显著的拮抗作用，其作用机制包括激活AMPK/SIRT1信号通路、改善肝脏糖脂代谢紊乱，从而增强肝胰岛素信号转导；6）亚麻木酚素能显著改善脂肪组织炎症，增强脂肪组织胰岛素敏感性，该作用可能与其通过激活AMPK/SIRT1信号通路来调节脂肪组织巨噬细胞的极化有关。本研究揭示了FO中α-亚麻酸和木酚素在基于抗炎活性改善IR功能上可能的累加效应，深入阐释了肝内质网未折叠蛋白反应失活-线粒体自噬紊乱、脂肪组织巨噬细胞代谢激活的病理生理学意义，还将为肥胖相关代谢疾病的营养干预、功能性油脂的开发应用提供新思路。