手风琴牵张成骨的实验和数值模拟研究

Distraction osteogenesis (DO) is regarded as one of the greatest breakthroughs in surgical field in the 20th century. This technique has been used to lengthen bone by applying gradually controlled distraction followed by osteotomy to stimulate new bone formation. The main limitation of this technique is that new bone formation and mineralization are slow, leading to the prolonged time a patient needs to wear the external fixator. To deal with this issue, the current project focuses on investigating the effect of a novel distraction-compression pattern (so called “accordion technique”) on accelerating new bone formation and mineralization during the process of DO. An animal model will be created to study the effect of alternating distraction-compression mechanical stimuli on improving bone regeneration in DO, especially in the prolonged consolidation phase. A 4D in vivo dynamic morphometric method will be developed to monitor dynamic process of new bone formation and remodeling. A numerical model will be generated to simulate the accordion DO, taking into account of the change of external mechanical environments and distraction-compression loading history. Further parametric analyses based upon this numerical model can be performed to pursue optimal distraction patterns. The ultimate goal is to improve the DO technique and reduce the period of surgical treatment.

牵张成骨术被誉为20世纪骨科发展史上重要的里程碑之一。通过截骨术切骨，利用牵张器对骨骼施加稳定和缓慢的牵张力，以刺激牵张间隙中新骨形成，达到延长骨骼的目的。传统牵张成骨术最大的缺陷在于新骨形成和矿化缓慢，导致牵张器滞留时间久、治疗周期漫长。针对此问题，本项目将系统深入地研究一种新的牵-压模式（即“手风琴技术”）在促进新骨形成和矿化中的作用。将建立手风琴牵张成骨的动物模型，研究牵张成骨过程中交替施加牵-压力学刺激（尤其在漫长的固定期）对加速骨再生的作用；提出一种4D活体骨组织形态测量学方法，对新骨形成和重建的动态过程进行连续测量；建立模拟手风琴牵张成骨的数值模型，充分考虑外部力学环境的动态改变和牵-压载荷历程，基于这一数值模型和参数化分析进一步寻找加速成骨的最优化牵张模式。最终达到改进牵张成骨术进而缩短治疗周期的目的。

牵张成骨术通过牵张器对骨骼施加稳定和缓慢的牵张力，刺激截骨间隙内组织和细胞的再生和生长，促进新骨形成和矿化，以实现延长骨骼的目的。然而，其最主要的临床问题是新骨形成和矿化缓慢、治疗周期漫长。本项目以牵张成骨过程中调控骨再生的力学因素为研究侧重点，以下肢骨为研究对象，借助动物实验、高分辨率成像和数值模拟手段，系统探究手风琴技术（交替的牵张和压缩）对促进成骨和矿化的作用，以期达到改进牵张成骨术进而缩短新骨形成时间的目的。（1）建立了首个股骨牵张成骨的小鼠模型，完成了（手风琴）牵张成骨动物实验，并基于活体显微CT成像，实现了对小鼠股骨牵张间隙内骨再生和重建动态过程的连续监测。（2）基于活体显微CT影像和图像配准技术，建立了一种包含时间非线性参数在内的4D活体骨组织形态测量学方法，获得了（手风琴）牵张成骨整个过程中新骨形成和重建的动态特征。（3）以力学调控参数相对简单的骨折愈合为切入点，基于力学调控组织分化理论、模糊逻辑控制和有限元分析技术，建立了模拟骨愈合的数值方法和仿真系统，并发现骨愈合过程中力学刺激变化（“动力化”）的程度和时机共同决定成骨效果；进一步，将骨愈合的数值模拟方法拓展至牵张成骨，考虑牵张引起的骨痂大变形和拉应变作用，提出了一种力学刺激分期（牵张和巩固期）调控组织分化算法，成功模拟了牵张成骨中的骨再生过程，经小鼠股骨牵张成骨实验和4D活体骨组织形态测量学结果验证了其准确性；最后，系统探究了不同牵张策略（手风琴技术和变速牵张）对牵张成骨的作用，发现晚期施加手风琴模式的效果较好，牵张速率先高后低的“变速牵张”可刺激局部血供进而促进骨再生。研究结果可为临床牵张成骨策略的选择提供重要理论指导。本项目建立的小鼠模型、4D活体骨组织形态测量学方法和数值模拟方法/系统可为临床前研究骨折愈合或牵张成骨策略提供重要手段，对进一步揭示力学刺激调控骨再生的力学生物学机制有重要科学价值。