N-乙酰葡糖胺感知因子Ngs1介导的信号途径调控白念珠菌形态发生和致病性的分子机制

Candida albicans is the most prevalent fungal pathogen of humans. In susceptible patients, commensal C. albicans can enter the bloodstream and cause a frequently fatal disseminated infection. The mortality of systemic infection is over 50%. C. albicans utilizes N-acetylglucosamine (GlcNAc) as the major carbon source in the host microenvironments. GlcNAc can also promote C. albicans cells to undergo hyphal development and phenotypic switching between white and opaque heritable cell states, which are linked to its virulence, infection of distinct host niches and immune evasion. However, the mechanism how GlcNAc induces these morphogenesis programs remains largely unknown. We have identified Ngs1 as GlcNAc sensor, which plays critical roles on the regulation of GlcNAc-induced morphogenesis programs in C. albicans. In this proposal, we will uncover the mechanism how Ngs1 transduces GlcNAc signals to induce morphological transitions, which promote the pathogenicity of C. albicans. Our study will elucidate how fungal pathogens infect tissues in response to nutrients offered by host niches. As Ngs1-mediated signaling pathways do not exist in mammalian and bacteria, the anti-fungal drugs targeting to Ngs1 will be less toxicity to humans and their microbiota. This study will help to explore new drugs.

白念珠菌是最常见的人体机会性致病真菌，当免疫力下降时，共生状态的白念珠菌会侵染人体造成系统性感染，致死率超过50%。N-乙酰葡糖胺是白念珠菌在宿主微环境中主要碳源营养，可诱导白念珠菌的菌丝发育及白灰转换。由于致病真菌的形态发生与致病性密切相关，因此N-乙酰葡糖胺作为信号分子调控白念珠菌毒性发挥的作用开始被关注，但分子机制尚不清楚。我们前期的工作鉴定出N-乙酰葡糖胺感知因子Ngs1，并发现Ngs1调控白念珠菌菌丝发育和白灰转换。本项目将通过遗传与生化手段以及功能基因组学的研究揭示N-乙酰葡糖胺通过与感受器Ngs1的结合传递信号，诱导形态转换促进致病性发挥的分子机制，进而阐明致病真菌如何通过应答宿主体内营养物质来实现组织侵染。Ngs1介导的信号途径在哺乳动物以及细菌中均不存在，以此为靶标可以减少对人体及正常菌群的伤害，本研究将为抗真菌药的研发提供新思路。

白念珠菌是最常见的人类机会性致病真菌，当免疫力下降时，人体内共生状态的白念珠菌会侵染人体造成侵袭性感染。在环境信号的作用下，白念珠菌可以在不同形态之间自由转换，这种形态转换能力对白念珠菌的共生繁殖和致病性发挥都具有重要意义。N-乙酰葡糖胺是白念珠菌在宿主微环境中的主要碳源营养，这一营养成分不仅可以支持白念珠菌的生长繁殖，还能作为信号分子调控白念珠菌的菌丝生长和白灰转换等形态发育过程。因为形态发生和真菌的致病性密切相关，所以N-乙酰葡糖胺作为信号分子的工作机制开始被关注，但具体的调控模式尚不清楚。我们从N-乙酰葡糖胺感知因子Ngs1入手，深入探索N-乙酰葡糖胺调控白念珠菌形态发育的分子机制。此前，关于白念珠菌菌丝生长的研究集中于饱和态白念珠菌的菌丝发育机制，然而游离态白念珠菌菌丝的发育对其在宿主体内的生存和毒性发挥也非常重要。我们将野生型白念珠菌培养至对数生长期来模拟人体中白念珠菌的游离状态，然后在培养基中加入N-乙酰葡糖胺并在37℃诱导菌丝，发现在该条件下白念珠菌能够成功发育形成伸长的菌丝形态。进一步通过遗传与生化手段以及大规模的筛选发现N-乙酰葡糖胺通过其感知因子Ngs1激活BRG1的表达来降低NRG1的转录水平，从而促进游离态的白念珠菌发育成菌丝，同时血清和中性pH诱导游离态白念珠菌菌丝发育也是通过该调控机制实现的。我们的研究揭示了游离态白念珠菌菌丝发育的分子机制，阐明了白念珠菌如何从不同状态的细胞发育成菌丝，这种形态可塑性使白念珠菌能够更加有效地侵染宿主。在此基础上，我们发现Ngs1特异性介导了N-乙酰葡糖胺所诱导的白灰转换，并且通过转录因子Ume6和Wor1调控白念珠菌在宿主体内的共生过程。该研究从N-乙酰葡糖胺这一信号分子出发，揭示了营养感应、形态发育和共生生长的相关性，为深入认识白念珠菌的调控模式提供了理论和实验基础。