14-3-3/HIP-55复合体在心肌肥厚中的作用及调控机制

心肌肥厚和心力衰竭是多种心血管疾病的共同归宿，14-3-3通过与其相互作用蛋白质形成复合体在心肌肥厚和心力衰竭中起着重要的调控作用。因此，发现并研究新的能够与14-3-3相互作用且与心肌肥厚相关的蛋白质，对于阐明心肌肥厚和心力衰竭的调控机制以及新的治疗靶点具有重要意义。本课题组在前期工作中，利用比较蛋白质组学的方法在心肌肥厚模型中发现了一个新的能够与14-3-3相互作用且与心肌肥厚相关的蛋白质HIP-55。目前，HIP-55在心肌肥厚中的功能和作用机制尚不清楚。前期实验提示HIP-55具有抑制心肌肥厚的功能并能够负性调控PKB/AKT激酶活性。因此，我们提出HIP-55/14-3-3复合体通过负调控PKB/AKT激酶抑制心肌肥厚的假说。本课题将验证并完善这一假说，明确HIP-55在心肌肥厚中功能和调控机制。

心肌肥厚和心力衰竭是多种心血管疾病的共同归宿，14-3-3通过与其相互作用蛋白质形成复合体在心肌肥厚和心力衰竭中起着重要的调控作用。因此，发现并研究新的能够与14-3-3相互作用且与心肌肥厚相关的蛋白质，对于阐明心肌肥厚和心力衰竭的调控机制以及新的治疗靶点具有重要意义。本课题组在前期工作中，利用比较蛋白质组学的方法在肾上腺素受体诱导的心肌肥厚模型中发现了一个新的能够与14-3-3相互作用且与心肌肥厚相关的蛋白质HIP-55。在本课题研究中，我们进一步确定了HIP-55与14-3-3相互作用，并鉴定了HIP-55与14-3-3相互作用的位点。构建了HIP-55重组腺病毒和敲减HIP-55 siRNA腺病毒，利用上述工具在心肌细胞细胞水平证明了HIP-55能够抑制肾上腺素受体诱导的心肌肥厚。为在整体动物水平确定HIP-55在心肌肥大的功能，我们制备了HIP-55心脏特异性表达的转基因鼠。研究表明HIP-55在整体动物水平能够抑制心肌肥大。进一步机制研究表明HIP-55通过与14-3-3结合形成复合物负性调控ERK激酶活性抑制肾上腺素受体诱导的心肌肥厚。