SATB1转录调控机制及其对胶质瘤发生发展的影响

富含AT序列特异性结合蛋白（SATB1）是一种染色质组装蛋白，可以调控大量基因表达。研究证实，在乳腺癌中抑制SATB1可以影响超过1000个与肿瘤进展相关基因的表达，并可以逆转乳腺癌的恶性表型，因此SATB1被认为是导致乳腺癌进展的根本性因素，也成为理想的肿瘤治疗靶点。我们发现SATB1也表达于胶质瘤中，并与胶质瘤级别和预后有一定相关性，提示此基因可能参与胶质瘤的发生发展。目前尚不知道什么因素导致了SATB1在肿瘤中的高表达，通过分析研究我们发现SATB1可能存在多种启动子及转录本，提示转录因素可能对于SATB1在不同组织或肿瘤中的表达起调控作用。因此，我们将在本课题中通过克隆SATB1启动子并分析分析其转录调控作用，并通过此调控作用深入研究SATB1表达与胶质瘤级别与预后的关系，探讨SATB1对胶质瘤细胞侵袭性和增殖的影响，明确SATB1是否可以成为胶质瘤的预后指标和治疗靶点

在本研究项目《SATB1转录调控机制及其对胶质瘤发生发展的影响》中，课题组主要完成了以下几个方面的工作：1.SATB1的启动子克隆以及启动子区域的基因调控。2.SATB1的表达，磷酸化SATB1的表达与胶质瘤级别的关系，以及生物学行为的影响。其中在SATB1启动子克隆及调控的内容中，我们首次得到SATB1 基因的启动子活性最强区域位于转录起始位点TSS上游-196至-620bp区域内。同时首次发现，在该区域内的转录因子PLAG1与FOXP1与该启动子区域的活性调控有关联。一系列相关实验结果表明FOXP1对SATB1的表达起负反馈的作用。这些为进一步考察SATB1相关联蛋白的研究提供了宝贵的基础。在第二部分中，在研究SATB1基因与胶质瘤表达的相关实验中，课题组从基因水平和蛋白水平分别进行分析比对，应用关联性研究后我们发现星形细胞瘤的该基因的表达要甚至高于胶质母细胞瘤等高级别胶质瘤。通过127例临床标本的微阵序列的mRNA分析以及定量PCR分析亦证实上述结论。而在不同的胶质瘤细胞系和临床标本的定量realtimePCR以及蛋白表达水平则进一步证明了不仅在转录水平，在蛋白的表达和合成过程中，低级别胶质瘤中的SATB1更强于侵袭性高的胶质母细胞瘤。磷酸化的SATB1与胶质瘤的肿瘤组织学级别具有高度的相关性。同时，课题组经过研究证实磷酸化SATB1通过HDAC-1影响和决定胶质瘤细胞的增殖和侵袭，并进而影响胶质瘤整体的生物学行为。