CCN1参与原发性胆汁性胆管炎免疫学发病机制的研究

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease characterised by non-suppurative destruction of small intrahepatic bile ducts. The pathogenesis of PBC is thought to be related to hepatic immunology, especially abnormal immune function of CD8+ T cells and macrophages. Cysteine-rich angiogenic inducer 61 (also named CCN1) is a new kind of biphasic immunoregulation factor, which is involved in regulating natural and adaptive immunity. There is no report about CCN1 involved in the pathogenesis of PBC. Our preliminary experiments showed that the expression of CCN1 in hepatocytes arrounded the portal area and damaged bile ducts was increased in patients with PBC. Forced-expression of CCN1 in liver alleviated autoimmune cholangitis in murine PBC model by reducing the infiltration of CD8+ T cells into liver. We put forward the innovative hypothesis that CCN1 is involved in the immune pathogenesis of PBC. More importantly, there is active participation of hepatocytes in pathogenesis of PBC by secreting CCN1. We are focused on the regulation of CCN1 in PBC, and the immune function of CCN1 on CD8+ T cells and macrophages in the pathogenesis of PBC.

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种以肝内小叶间胆管非化脓性炎症破坏为主要病理特征的自身免疫性肝病，肝脏免疫功能异常是其重要的发病机制，尤其是CD8+T细胞及巨噬细胞免疫功能的异常在其发病过程中发挥重要作用。富半胱氨酸蛋白61（CCN1）作为一种新型的双向免疫调节因子，参与调节机体的天然免疫及适应性免疫功能。目前尚无关于CCN1参与PBC发病机制的研究报道。我们的预实验结果显示，CCN1在PBC患者汇管区周围的肝细胞及损伤的胆管表达增加；过表达CCN1能够缓解PBC模型小鼠自身免疫性胆管炎，减少肝内CD8+T细胞的浸润。所以，我们创新性的提出CCN1通过调控肝内免疫，参与PBC的发病机制；更为重要的是肝细胞通过分泌CCN1主动参与PBC的发病过程。本课题着重研究PBC发病过程中，调控肝细胞及胆管上皮细胞表达CCN1的因素及机制，阐述CCN1调控CD8+T细胞及巨噬细胞免疫功能的机制。

原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis, PBC）是一种以肝内小叶间胆管非化脓性炎症破坏为主要病理特征的自身免疫性肝病。PBC常见于中老年女性（男女发病率比为1：10），95%患者血清抗线粒体抗体（anti-mitochondria antibody, AMA）阳性，以碱性磷酸酶升高为主要生化特征的胆汁淤积性肝病，随着病程进展可发展为肝硬化、肝癌等终末期肝病，严重影响患者生活质量及寿命。PBC发病机制仍未阐明，普遍认为是环境因素作用于遗传易感性个体，导致胆管上皮免疫性损伤。其中免疫功能异常是PBC的重要发病机制。传统观点认为PBC的发病机制中，肝细胞仅仅是一个‘旁观者’的角色；我们的研究发现，在PBC发病过程中，肝内损伤因素诱导肝细胞表达CCN1蛋白，而增加的CCN1通过缓解CD8阳性T细胞的细胞毒作用，同时扩增骨髓来源的抑制细胞发挥抑制T细胞的免疫功能，从而减轻胆管上皮细胞的损伤，最终在肝细胞与胆管上皮细胞损伤之间形成一个负反馈的调节机制；我们通过人为放大天然存在的负反馈调节机制，从而达到缓解胆管周围炎、减轻胆管损伤，延缓、甚至阻止疾病的进展，为PBC的治疗寻找到新的潜在靶点。我们的研究发现肝细胞可能作为一个重要的参与者的角色在胆管损伤过程中发挥保护作用，而CCN1作为一种急性时相蛋白，在PBC的发病过程中起到了沟通肝细胞与胆管上皮细胞的桥梁作用。另外我们的研究发现CCN1能够通过促进肝细胞脂肪变，促进肝细胞凋亡，并且诱导巨噬细胞向肝脏迁移，促进其分泌炎症细胞因子，参与非酒精性脂肪性肝病的发生发展；通过调控CCN1基因的表达，能够起到缓解PBC以及非酒精性脂肪性肝病的作用，为疾病的治疗寻找新的潜在的免疫学靶点。同时我们研究发现RNAKL/RANK信号通路通过抑制胆管上皮细胞增殖参与PBC的发病机制，并且可作为PBC治疗应答的判断指标。